吳喜蓉 徐保平 焦安夏 胡英慧 尹青琴 劉 芳 申 丹 馮衛(wèi)星 焦偉偉 申阿東

WHO報告全球有1/3的人感染結(jié)核分枝桿菌，兒童結(jié)核分枝桿菌感染率為9%[1]。2000年,中國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示，中國近一半人口感染結(jié)核分枝桿菌，其中兒童約占1/5。盡管WHO對結(jié)核病采取了有效的控制手段，但是兒童結(jié)核病經(jīng)常被忽視[3]，也缺乏兒童結(jié)核病的流行病學(xué)特征資料。然而兒童結(jié)核病流行狀況可間接反映社會結(jié)核病的傳染源狀況及疫情的嚴(yán)重程度[4]。兒童初次感染結(jié)核分枝桿菌后，就有可能發(fā)展成為有臨床癥狀且需要治療的結(jié)核病。如感染的結(jié)核分枝桿菌數(shù)量多，毒力強，同時人體抵抗力較低，就有可能發(fā)展成為重癥結(jié)核病。兒童結(jié)核病多無典型臨床癥狀，臨床表現(xiàn)與普通感染性疾病不易區(qū)別，導(dǎo)致診斷困難。因此了解兒童結(jié)核病流行情況對減少成人后繼發(fā)性結(jié)核病的發(fā)生具有重要意義。本研究回顧性收集2002至2010年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)結(jié)核病住院患兒的臨床資料，分析其臨床流行病學(xué)特征，以期為兒童結(jié)核病的防治提供有益幫助。

1 方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①2002 年1 月至2010年12月我院住院患兒；②確診和臨床診斷為結(jié)核病(不包括潛伏結(jié)核感染)：兒童結(jié)核病診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸病學(xué)組制定的“兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案(試行)”[5]。

1.2 資料提取 ①一般情況：性別、年齡、身高、體重、現(xiàn)住址和籍貫；②臨床資料：主要癥狀、首診日期、確診日期、結(jié)核病接觸史、卡介苗接種史、診斷、結(jié)核分枝桿菌抗酸染色及培養(yǎng)結(jié)果；③治療和轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 結(jié)核病分型 根據(jù)《結(jié)核病實用兒科學(xué)》[6]、美國胸科協(xié)會結(jié)核病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，并參照尼泊爾的研究[8]及本研究目的將結(jié)核病分為4型：①肺結(jié)核，主要指肺內(nèi)結(jié)核，包括原發(fā)綜合征、干酪肺炎、支氣管內(nèi)膜結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎等，不納入血行播散性肺結(jié)核；②單純肺外結(jié)核，指肺外一個部位結(jié)核，如結(jié)核性腦膜炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)核、腹結(jié)核、心包結(jié)核、腎結(jié)核及皮膚結(jié)核等；③肺結(jié)核合并肺外結(jié)核；④血行播散性結(jié)核病。結(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核病為重癥結(jié)核病。

1.4 年齡分組 本研究參考相關(guān)研究的年齡分組[8]，分為0～3、～6、～12和～17歲組。

1.5 卡介苗接種及結(jié)核病接觸史情況分組 本研究定義，出生時接種卡介苗并且左上臂有卡疤的患兒為卡介苗接種組，出生時未接種卡介苗或接種卡介苗后左上臂無卡疤者(接種不成功)為卡介苗未接種組，病史中卡介苗接種及卡疤記錄缺失者為卡介苗接種史不詳組。結(jié)核病密切接觸史：與活動性結(jié)核病患者在相對狹小的空間(教室或家庭內(nèi)等)接觸時間累計超過8 h；結(jié)核病可疑接觸史：與活動性結(jié)核病患者接觸時間累計未超過8 h；無結(jié)核病接觸史：未與活動性結(jié)核病患者接觸[9]。

1.6 結(jié)核病療效評價 兒童結(jié)核病化療方案參照《實用小兒結(jié)核病學(xué)》[6]及中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸病學(xué)組制定的“兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案(試行)”[5]。結(jié)核病住院患兒治療轉(zhuǎn)歸包括治愈、好轉(zhuǎn)、未愈、死亡及其他(放棄治療或自動出院)[10]。療效標(biāo)準(zhǔn)參考WHO關(guān)于涂陽結(jié)核病患兒治療轉(zhuǎn)歸定義[11]及國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[12]。本研究定義治療成功率=好轉(zhuǎn)和治愈例數(shù)/總例數(shù)，失敗率=未愈和死亡例數(shù)/總例數(shù)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料采用百分比表示。結(jié)核病療效評估采用Logistic回歸分析，確定與兒童結(jié)核病療效相關(guān)的危險因素。用調(diào)整的比值比(OR)及95%CI估計各因素與兒童結(jié)核病治療結(jié)果的聯(lián)系強度，相關(guān)危險因素及賦值見表1。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS 13.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。

表1 兒童結(jié)核病療效相關(guān)危險因素及賦值

Notes PTB: pulmanary tuberculosis; EPTB: extra-pulmonary tuber-culosis

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間我院共收治結(jié)核病住院患兒1 212例，其中117例(9.7%)痰液、胸腔積液、腦脊液、胃液或支氣管灌洗液抗酸或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，其余病例均為臨床診斷。男性766例(63.2%)，女性446例，男女之比為1.7∶1；年齡2月齡至17歲，中位年齡5.5歲，四分位間距為1.5～11歲。農(nóng)村患兒938例(77.4%)，城市患兒274例。研究期間年收治結(jié)核病患兒情況見圖1。

圖1 2002至2010年北京兒童醫(yī)院收治結(jié)核病住院患兒例數(shù)

Fig 1 Frequency of pediatric TB in Beijing Children′s Hospital from 2002 to 2010

2.2 流行病學(xué)特點

2.2.1 兒童結(jié)核病的類型 1 212例結(jié)核病患兒中，肺結(jié)核占45.5%(552例)，肺外結(jié)核和血行播散性結(jié)核病分別占23.5%(285例)和15.8% (191例)。在肺外結(jié)核中，結(jié)核性腦膜炎為主要類型，占57.2%(163/285例)。重癥結(jié)核病患兒451/1 212例(37.2%)，包括單純結(jié)核性腦膜炎163例(13.4%)、結(jié)核性腦膜炎合并肺結(jié)核87例(7.2%)和血行播散性結(jié)核病191例(15.8%)。1 212例結(jié)核病患兒臨床亞型分類和例數(shù)見表2。

2.2.2 兒童結(jié)核病的年齡分布 1 212例結(jié)核病患兒中， 0～3歲509例(42.0%)、～6歲158例(13.0%)、～12歲370例(30.5%)、～17歲175例(14.4%)。2002至2010年9年間結(jié)核病患兒年齡分布特點相似，主要見于0～3歲兒童，年均57例，其次為～12歲，年均41例(圖2)。

2.2.3 不同年齡組結(jié)核病類型特點 血行播散性結(jié)核病主要集中分布于0～3歲兒童，尤其是1歲以內(nèi)嬰兒更為多見，且隨著年齡的增大，所占百分比逐漸降低，由<1歲的42%降至～17歲的7%；而肺外結(jié)核主要見于4歲以上兒童，其中結(jié)核性胸膜炎主要見于～17歲兒童；肺結(jié)核在各年齡段均有分布(圖3)。

2.2.4 卡介苗接種史對兒童結(jié)核病的影響 卡介苗接種組670例(55.3%)，卡介苗未接種組494例(40.8%)，卡介苗接種史不詳組48例(4.0%)?？ń槊缃臃N組中重癥結(jié)核病占26.9%(180/670例)，低于卡介苗未接種組(34.4%，170/494例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.85，95%CI：0.75～0.96，P=0.004)。在單純肺外結(jié)核的構(gòu)成比中，卡介苗接種組與卡介苗未接種組結(jié)核性腦膜炎分別占54.2%(83/153例)和70.9%(78/110例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.75，95%CI：0.62～0.95，P=0.006)，提示卡介苗接種對兒童重癥結(jié)核病有一定的免疫保護作用。

表2 兒童結(jié)核病各臨床亞型的分布

Notes 1) only one extra-pulmonary site; 2)one site or more than two sites; 3)acute miliary tuberculosis subacute or chronic hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis

圖2 2002至2010年北京兒童醫(yī)院結(jié)核病住院患兒年齡分布

Fig 2 Age distribution of pediatric TB in Beijing Children′s Hospital from 2002 to 2010

圖3 不同年齡組結(jié)核病類型構(gòu)成

Fig 3 Proportions of types of TB in different age groups

Notes PTB: pulmanary tuberculosis; EPTB: extra-pulmonary tuber-culosis

2.2.5 結(jié)核病接觸史對兒童結(jié)核病的影響 1 212例結(jié)核病患兒中，有結(jié)核病密切接觸史者364例(30.0%)，無結(jié)核病密切接觸史者809例(66.7%)，接觸史不詳及可疑者39例(3.2%)。在有結(jié)核病密切接觸史患兒中，重癥結(jié)核病占43.7%(159/364例)，高于無結(jié)核病密切接觸史患兒(34.6%，280/809例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。

2.3 結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸 1 212例結(jié)核病患兒均經(jīng)抗結(jié)核治療，好轉(zhuǎn)或治愈989例(81.6%)，其中男性642例，女性347例；未愈或死亡223例(18.4%)，其中男性124例，女性99例。將與兒童結(jié)核病療效相關(guān)的危險因素(性別、年齡、居住地、BCG接種、結(jié)核病接觸史及結(jié)核病類型)納入Logistic模型中，逐步去除不顯著變量，結(jié)果顯示，兒童結(jié)核病治療效果與性別及結(jié)核病類型呈負(fù)相關(guān)，即女性治療成功率低于男性(OR=0.691,95%CI：0.514～0.930,P=0.015)； 肺結(jié)核治療成功率(84.2%)最高，血行播散性結(jié)核病治療成功率(73.8%)最低(OR=0.837,95%CI：0.737～0.950，P=0.006)。

3 討論

3.1 兒童結(jié)核病發(fā)病概況 據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心統(tǒng)計，全國登記的0～14歲新涂陽肺結(jié)核患者為31 358例，且1996至2004年較1992至1995年明顯增多[13]。本研究結(jié)果也表明，近9年來，我院收治的結(jié)核病患兒呈逐年增多趨勢，年收治患兒超過100例，男性多于女性，農(nóng)村患兒多于城市患兒。分析其原因可能為：①近年兒童結(jié)核病的發(fā)病率可能有所上升。周云芳等[14]調(diào)查上海兒童醫(yī)學(xué)中心9年收治的結(jié)核病住院患兒，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患兒有逐年增加的趨勢；貴州省人民醫(yī)院15年的病例分析[15]也有類似結(jié)果，但也不排除醫(yī)務(wù)人員對結(jié)核病的認(rèn)識程度提高。②隨著經(jīng)濟的發(fā)展，北京地區(qū)流動人口增加，可能導(dǎo)致我院收治結(jié)核病患兒數(shù)量增多；北京結(jié)核病研究所安燕生等[16]研究表明北京市外來人口中肺結(jié)核病例增長速度十分驚人，其對北京市結(jié)核病的流行造成了很大影響。③農(nóng)村居住患兒人數(shù)顯著高于城市居住患兒人數(shù)，農(nóng)村經(jīng)濟條件及基礎(chǔ)衛(wèi)生條件較差，同時外出打工的青壯年人數(shù)較多，很多兒童都是由年邁的老人撫養(yǎng)，即便患兒已處于疾病的早期也不易被發(fā)現(xiàn)而得到足夠的重視。

3.2 兒童結(jié)核病類型及年齡特點 本研究對近9年兒童結(jié)核病的類型構(gòu)成比分析顯示，其主要類型為肺結(jié)核(45.5%)，其次為肺外結(jié)核 (23.5%) 和血行播散性結(jié)核病 (15.8%)；在肺外結(jié)核中，結(jié)核性腦膜炎為主要類型 (57.2%)。尼泊爾[8]、土耳其[17]、意大利[18]和美國[19]等研究表明，肺外結(jié)核占所有結(jié)核病類型的12%～41%。Gunal等[20]對土耳其結(jié)核病患者的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示肺外結(jié)核占25.9%，且在兒童肺外結(jié)核中最常見的類型為結(jié)核性腦膜炎，與本研究結(jié)果相似。但尼泊爾[8]、中國臺灣[21]及泰國[22]等研究報道，兒童肺外結(jié)核中最常見的類型為淋巴結(jié)核。與成人結(jié)核病相比，兒童更易患重癥結(jié)核病，除了與兒童的免疫狀態(tài)相關(guān)外，還可能與兒童結(jié)核病臨床癥狀不典型造成的診斷困難有關(guān)[4]。

兒童結(jié)核病不僅有其類型特征，而且年齡分布也有一定的特點。本研究結(jié)果顯示，結(jié)核病患兒主要分布于4歲以下兒童，其次為～12歲學(xué)齡期兒童，其他研究也表明兒童結(jié)核病年齡多呈雙峰分布[21,23,24]。結(jié)核病類型與年齡具有相關(guān)性，血行播散性結(jié)核病主要見于1歲以下嬰兒，隨著年齡增長，其所占比例逐漸減少，即年齡越小越容易患重癥結(jié)核病，這主要是由于嬰兒免疫器官發(fā)育尚未成熟，體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)低[25]，且各組織器官對結(jié)核分枝桿菌高度敏感，易感染結(jié)核分枝桿菌并迅速由肺內(nèi)原發(fā)病灶沿淋巴、血液循環(huán)播散至全身各臟器組織，所以當(dāng)機體初次感染結(jié)核分枝桿菌后，更容易發(fā)展為重癥結(jié)核病[23]。此外，年齡越小，臨床表現(xiàn)越不典型，更容易延誤診斷導(dǎo)致重癥結(jié)核病的發(fā)生。

3.3 卡介苗對重癥結(jié)核病的免疫保護作用 卡介苗接種對預(yù)防兒童結(jié)核病有極其重要的作用，特別對兒童重癥結(jié)核病的預(yù)防起重要作用。一項有關(guān)卡介苗對結(jié)核病保護作用的Meta分析[26]結(jié)果顯示，卡介苗對所有類型結(jié)核病的保護效率為50%，對結(jié)核性腦膜炎為64%，對血行播散性結(jié)核病為78%。本研究結(jié)果顯示，卡介苗接種組中重癥結(jié)核病及結(jié)核性腦膜炎所占比例均顯著低于卡介苗未接種組，也提示卡介苗對兒童重癥結(jié)核病有一定的免疫保護作用，盡管有關(guān)卡介苗的作用一直以來爭議不斷，但是國內(nèi)外很多研究都表明卡介苗接種仍然是控制結(jié)核病有效且重要的手段，尤其是降低結(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率[15,27～29]。因此，醫(yī)務(wù)人員需要提高對卡介苗接種史的重視程度，同時仍需進一步加強卡介苗接種工作。

3.4 結(jié)核病接觸史對兒童結(jié)核病的影響 本研究結(jié)果顯示，結(jié)核病密切接觸史的患兒中有43.7%發(fā)展為重癥結(jié)核病，而無結(jié)核病接觸史的患兒中僅有34.6%發(fā)展為重癥結(jié)核病，提示與結(jié)核病患者密切接觸是兒童患重癥結(jié)核病的危險因素。與兒童接觸的活動性結(jié)核病患者多數(shù)為患兒的直系親屬[22]，幾內(nèi)亞最近一項對5歲以下有結(jié)核病接觸史患兒的跟蹤調(diào)查[30]顯示，與家庭內(nèi)活動性結(jié)核病患者密切接觸不僅可增加兒童患重癥結(jié)核病的風(fēng)險，而且是造成兒童死亡的危險因素。因此，應(yīng)進一步加強健康教育，臨床上應(yīng)反復(fù)詢問接觸史，對有接觸史的兒童實施有效隔離，以預(yù)防重癥結(jié)核病的發(fā)生。

3.5 兒童結(jié)核病的療效 本研究結(jié)核病患兒經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療后，治療成功率達(dá)81.6%，與中國臺灣[20]的研究結(jié)果相似，但是本研究結(jié)果顯示，兒童結(jié)核病的治療效果不僅與其類型相關(guān)，而且與患兒的性別相關(guān)。血行播散性結(jié)核病治療成功率最低，而肺結(jié)核治療成功率最高；女性患兒治療成功率(77.8%)低于男性患兒(83.8%)。中國香港對5 747例結(jié)核病患者的橫斷面研究[31]及美國關(guān)于肺外結(jié)核危險因素分析[32]結(jié)果均顯示，女性更易患肺外結(jié)核，這可能是導(dǎo)致女性結(jié)核病患者治療成功率較男性低的原因。但本研究男女患兒結(jié)核病構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這主要是因為不同的研究目的關(guān)于結(jié)核病類型劃分不盡相同，同時這可能也與樣本量相關(guān)，還需進一步擴大樣本量進行性別對比研究。有關(guān)療效的轉(zhuǎn)歸還需納入更多相關(guān)因素進行分析，如結(jié)核病病情、是否有其他合并癥、就診、診斷及治療時間及患兒的依從性等，同時也需考慮社會經(jīng)濟因素，多方面綜合考慮才能有效評估結(jié)核病治療效果。

總之，本研究結(jié)果顯示近9年來兒童結(jié)核病有增高趨勢，與成人結(jié)核病相比，兒童結(jié)核病以肺外結(jié)核多見，尤其是重癥結(jié)核病的發(fā)生率較高，小年齡和有結(jié)核病密切接觸史的兒童患重癥結(jié)核病的危險性增加，而且重癥結(jié)核病及女性患兒抗結(jié)核治療效果較差，卡介苗接種可有效降低兒童重癥結(jié)核病的發(fā)生率，因此應(yīng)加強卡介苗的預(yù)防接種，降低小年齡兒童結(jié)核病的發(fā)生，尤其是重癥結(jié)核病的發(fā)生。

本研究的不足之處和局限性：①我院為兒童專科醫(yī)院，收治的結(jié)核病住院患兒以重癥居多，大量輕癥患兒在門診治療未納入分析，可能高估了重癥結(jié)核病患兒所占的比例；②我院收治的患兒80%來自北方地區(qū)，與全國數(shù)據(jù)相比尚有差距；③對兒童結(jié)核病療效的評估還需要繼續(xù)隨訪。

[1]Duanmu HJ. Epidemics and tendency of tuberculosis in China. Chinese Journal of Antibiotics(中國抗生素雜志), 2004, 29(12): 732-734

[2] Li L (李亮), Duanmu HJ. The epidemic of childhood tuberculosis in China. Nat Med J China, 2004, 84(20): 1678-1680

[3]Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, et al. Childhood pulmonary tuberculosis : old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173: 1078-1090

[4] Swaminathan S, Rekha B. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. Clin Infect Dis, 2010, 15(50)：184-194

[5] Subspecialty Group of Respiratory, Society of Pediatrics, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸病學(xué)組). Clinical diagnostic criteria and treatment program (Trial).Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2006, 44(4): 249-251

[6]江載芳, 易著文, 趙順英，主編.實用小兒結(jié)核病學(xué). 第1版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.5-10

[7] Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(4): 1376-1395

[8]Sreeramareddy CT, Ramakrishnareddy N, Shah RK, et al. Clinico-epidemiological profile and diagnostic procedures of pediatric tuberculosis in a tertiary care hospital of western Nepal-a case-series analysis. BMC Pediatr, 2010, 10(57): 1-7

[9]National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuber-culosis, and measures for its prevention and control. London: Royal College of Physicians, 2006

[10] Gao XF(高曉鳳), Chen J, Yang XD. Study on the results of treating tuberculosis inpatient in the general hospitals: a correspondence analysis. Chin J Epidemiol (中華流行病學(xué)雜志), 2006, 27(8):716-720

[11] World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guide-lines for national programmes. 2003, 55

[12] Zhong HY(張紅巖), Tang FX, Zhang CY. DOTS and immune therapy for pediatric TB. Hebei Medical Journal(河北醫(yī)藥), 2010, 32(8): 970-971

[13] Cheng SM(成詩明), Du X, Xu M. Surveillance and analysis of the pediatric pulmonary tuberculosis in new smear positive cases from 1992 to 2004 in China. Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2006, 44(4): 257-261

[14] Zhou YF(周云芳), An XX. Investigation of tuberculosis disease in a pediatric hospital. J Clin Pediatr(臨床兒科雜志), 2008, 26(6): 486-489

[15] Wu Y(吳悅). Analysis of pediatric tuberculosis during 15 years. Maternal and Child Health Care of China(中國婦幼保健), 2006, 4(7): 980-982

[16] An YS(安燕生), Zhang LX, Tu DH. Impact of immigrants on epidemic of tuberculosis in Beijing. Bulletin of Chinese Antituberculosis Association(中國防癆雜志), 2004, 26(6); 319-323

[17] Cagatay AA, Caliskan Y, Aksoz S, et al. Extra-pulmonary tuberculosis in immunocompetent adults. Scand J Infect Dis, 2004, 36(11):799-806

[18] Baussano I, Cazzadori A, Scardigli A, et al. Clinical and demographic aspects of extrathoracic tuberculosis: experience of an Italian university hospital. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(4):486-492

[19] Ong A, Creasman J, Hopewell PC, et al. A molecular epide-miological assessement of extra-pulmonary tuberculosis in San Francisco. Clin Infec Dis, 2004, 38(1):25-31

[20] Noertjojo K, Tam CM, Chan SL, et al. Extra-pulmonary and pulmonary tuberculosis in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(10):879-886

[21] Huang YF, Nong BR, Chuang CM, et al. Ten-year experience of children with tuberculosis in southern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect, 2009, 42(6):516-520

[22] Lolekha R, Anuwatnonthakate A, Nateniyom S, et al. Childhood TB epidemiology and treatment outcomes in Thailand: a TB active surveillance network, 2004-2006. BMC Infect Dis, 2008, 8(94):1-9

[23] Donald PR, Marais BJ, Barry CE. Age and epidemiology and pathogenesis of tuberculosis. Lancet, 2010, 375(9729): 1851-1854

[24] Satyanarayana S, Shivashankar R, Vashist RP, et al. Charac-teristics and programme-defined treatment outcomes among childhood tuberculosis (TB) patients under the national TB programme in Delhi. PloS One, 2010, 5(10): e13338

[25] Tsukamoto H, Clise-Dwyer K, Huston GE, et al. Age asso-ciated increase in lifespan of naive CD4 T-cells contributes to T-cell homeostasis but facilitates development of functional defects. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(43): 18333-18338

[26] Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA, 1994, 271(9): 698-702

[27] Bonifachich E, Chort M, Astigarraga A, et al. Protective effect of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination in children with extra-pulmonary tuberculosis, but not the pulmonary disease. A case-control study in Rosario, Argentina. Vaccine, 2006, 24(15):2894-2899

[28] Pereira SM, Dantas OM, Ximenes R, et al. BCG vaccine against tuberculosis: its protective effect and vaccination policies. Rev Saude Publica, 2007, 41(1):59-66

[29] Huang AW(黃愛文), Ge Y, He QN, et al. Epidemiology of tuberculosis in children hospitalized in 13 general hospital of Hunan province. Progress in Modern Biomedicine(現(xiàn)代生物學(xué)進展), 2010, 10(9): 1709-1712

[30] Gomes VF, Andersen A, Wejse C, et al. Impact of tuberculosis exposure at home on mortality in children under 5 years of age in Guinea-Bissau. Thorax,2011, 66(2): 163-167

[31] Chan-Yeung M, Noertjojo K, Chan SL, et al. Sex differences in tuberculosis in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6:11-18

[32] Yang Z, Kong Y, Wilson F, et al. Identification of risk factors for extra-pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis, 2004, 38(2):199-205