孫愛(ài)榮，李 健，常志強(qiáng)，梁俊平

（1.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海201306；2.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部海洋漁業(yè)資源可持續(xù)利用重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，山東青島266071）

噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究＊

孫愛(ài)榮1，2，李 健2＊＊，常志強(qiáng)2，梁俊平2

（1.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海201306；2.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部海洋漁業(yè)資源可持續(xù)利用重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，山東青島266071）

采用高效液相色譜法，研究了（24.5±0.2）℃水溫條件下單次靜注和口服給藥后噁喹酸在健康大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律。結(jié)果顯示，大菱鲆單次口服噁喹酸（20 mg／kg）后，藥物在血漿中經(jīng)時(shí)過(guò)程符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，表達(dá)方程為C口服＝2.059e－0.062t＋0.645e－0.023t－2.704e－0.202t，單次靜注噁喹酸（10 mg／kg）后，藥物在血漿經(jīng)時(shí)過(guò)程符合無(wú)級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，表達(dá)方程為C靜注＝12.284e－0.144t＋0.284e－0.027t。血漿中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，靜注的t1／2α（4.813 h）、t1／2β（25.441h）、tmax（0.083 h）均小于口服給藥（11.26、30.212、6 h）。結(jié)果表明，靜注噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的吸收、消除速度，達(dá)峰時(shí)間均快于口服給藥。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，噁喹酸的合理給藥方案為：建議口服給藥按魚(yú)體重21.41 mg／kg，每日1次給藥，連用5～7 d。

大菱鲆；噁喹酸；藥代動(dòng)力學(xué)；給藥方案

大菱鲆（Scophthalmus maximus），英文名為T(mén)urbot，是原產(chǎn)于歐洲沿海的一種名貴比目魚(yú)，在中國(guó)又稱(chēng)多寶魚(yú)，隸屬于硬骨魚(yú)類(lèi)、鰈形目、鲆科、菱鲆屬［1］。大菱鲆于1992年引入我國(guó)，由于其生長(zhǎng)快，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)而成為我國(guó)北方特別是山東半島地區(qū)的主要海水養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)。

噁喹酸（Oxolinic acid，OA），又稱(chēng)氧環(huán)噁喹酸、奧基索林酸或奧林酸，是第二代喹諾酮類(lèi)產(chǎn)品，具有廣譜、用量低、抑菌效果好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)鰻弧菌（Vibrio anguillarum），嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）等病原菌有較強(qiáng)的抗菌活性，是治療水產(chǎn)動(dòng)物疾病較為理想的藥物之一［2］。目前已見(jiàn)噁喹酸在鱸魚(yú)（Cuvier et Valenciennes）、鰻魚(yú)（Muraenesoxci nereus）、牙鲆（Paralichthys olivaceus）、三角魴（Megalobrama terminalis）、中國(guó)對(duì)蝦（Fenneropenaeus chinensis）、金頭鯛（Sparus Aurata）、大西洋鮭（Salmo salar）、石斑魚(yú)（Epinephelus drummondhayi）［1－10，12，14］等體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道，而關(guān)于其在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本試驗(yàn)研究了靜注和口服兩種給藥方式下，噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律，并提出合理的給藥方案，以期為指導(dǎo)大菱鲆養(yǎng)殖生產(chǎn)中的合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

1.1.1 試驗(yàn)動(dòng)物 健康大菱鲆（Scophthltmus maximus），體重（154.7±10.4）g，飼養(yǎng)于中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所煙臺(tái)海陽(yáng)實(shí)驗(yàn)基地。水溫（24.5±0.2）℃連續(xù)充氣，流水條件下暫養(yǎng)兩周，實(shí)驗(yàn)前檢測(cè)無(wú)藥物殘留，投喂大菱鲆專(zhuān)用配合飼料。

1.1.2 試驗(yàn)藥品及試劑 噁喹酸標(biāo)準(zhǔn)品，純度≥99%，購(gòu)自中國(guó)獸藥監(jiān)察所；噁喹酸鈉原粉（純度≥99%，批號(hào)7789－38－0），由武漢昌恒生物制品研究所生產(chǎn)。乙腈為色譜純，乙酸乙酯、無(wú)水硫酸鈉、草酸、氫氧化鈉、正己烷為分析純。

1.1.3 試驗(yàn)儀器及設(shè)備 Agilent1100型高效液相色譜儀（HPLC），配有四元泵（G1311A）；G1321A熒光檢測(cè)器；50μL液相色譜專(zhuān)用微量注射器；PA／SA精密電子天平；SB5200超聲波清洗機(jī)；SZ－93自動(dòng)雙重純水蒸餾器；KL512型恒溫水浴氮吹儀，XHF－1型高速分散器，Eppendorf高速離心機(jī)，漩渦振蕩器。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 給藥方法及采樣 口服給藥及采樣：用干凈毛巾固定魚(yú)體，用棄去針頭的1 m L無(wú)菌注射器吸取噁喹酸水溶液灌入大菱鲆前胃，口服劑量依據(jù)《新編漁藥手冊(cè)》的推薦劑量選擇20 mg／kg，觀察有回吐者棄去，無(wú)回吐者用于試驗(yàn)。分別于口服給藥后的0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24、36、48、60、72 h尾靜脈無(wú)菌取血，放入預(yù)先涂有1%肝素鈉的5 m L離心管，5 000 r／min，離心10 min，取上層血漿，于－20℃冰箱保存。同時(shí)取大菱鲆肌肉、腎臟和肝臟樣品，于－20℃冰箱保存。同一時(shí)間點(diǎn)取5尾魚(yú)。

靜注給藥與采樣：用干凈毛巾擦干魚(yú)體左側(cè)，酒精棉消毒，尾靜脈注射劑量依據(jù)《新編漁藥手冊(cè)》的推薦劑量以及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇尾靜脈注射10 mg／kg，取樣時(shí)間和方式同口服給藥。所有樣品置20℃冰箱冷凍保存。

1.2.2 樣品預(yù)處理 血漿處理：血漿樣品于室溫下自然解凍后，搖勻后吸取1 m L于10 m L離心管，加入2 m L無(wú)水硫酸鈉，加入4 m L無(wú)水乙酸乙酯，漩渦振蕩器振蕩20 s，靜置2 h，5 000 r／min離心10 min，取上清液，于40℃恒溫水浴下氮?dú)獯蹈桑? m L流動(dòng)相溶解殘?jiān)尤? m L正己烷去脂肪，振蕩?kù)o置，棄去上層液體，下層液過(guò)0.22μm的微孔濾膜，過(guò)濾后的液體進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定。

組織處理：組織樣品于室溫下自然解凍后，準(zhǔn)確稱(chēng)取1 g組織（肌肉、肝臟、腎臟），加入2 m L無(wú)水硫酸鈉，2 m L無(wú)水乙酸乙酯，16 000 r／min勻漿30 s，再用2 m L乙酸乙酯清洗刀頭，合并2次提取液，振蕩30 s，靜置2 h，5 000 r／min離心10 min，取上清液，于40℃恒溫水浴下氮?dú)獯蹈桑? mL流動(dòng)相溶解殘?jiān)?，加? mL正己烷去脂肪，振蕩?kù)o置，棄去上層液體，下層液過(guò)0.22μm的微孔濾膜，過(guò)濾后的液體進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定。

1.2.3 色譜條件 色譜柱為Agilent TC－C18（4.6 mm×250 mm，填料粒度5μm）；流動(dòng)相由乙腈和0.1%草酸（用NaOH調(diào)至p H＝3.0）按30∶70（V／V）的比列混合而成；熒光檢測(cè)器的激發(fā)波長(zhǎng)為325 nm，發(fā)射波長(zhǎng)為369 nm；柱溫30℃；流速1.0 m L／min，進(jìn)樣量20μL。

1.2.4 線(xiàn)性范圍 準(zhǔn)確稱(chēng)取噁喹酸標(biāo)準(zhǔn)品0.01 g，用適量NaOH助溶，然后用流動(dòng)相定容至100 m L，配成100μg／m L的母液，再依次用流動(dòng)相稀釋成50.00、10.00、5.00、2.00、1.00、0.50、0.20、0.10、0.05、0.02、0.01μg／m L的標(biāo)準(zhǔn)溶液用HPLC進(jìn)行檢測(cè)，以峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)做標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，進(jìn)行回歸分析，分別求出回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.5 回收率、精密度和最低檢測(cè)限 取0.1、1、10 μg／m L 3個(gè)濃度水平的噁喹酸標(biāo)準(zhǔn)液各1 m L，分別加入1 g肌肉、鰓、肝臟、腎臟和1 m L血漿5種空白組織中，每個(gè)濃度有3個(gè)平行，按1.2.2處理樣品后進(jìn)行HPLC測(cè)定，按照公式進(jìn)行計(jì)算：回收率（%）＝（實(shí)測(cè)藥物濃度／理論藥物濃度）＊100%。

將上述樣品于1 d內(nèi)分別重復(fù)進(jìn)樣5次和分5 d測(cè)定，計(jì)算3個(gè)濃度水平響應(yīng)值峰面積的變異系數(shù)（C.V%），以此衡量方法的精密度。

1.2.6 數(shù)據(jù)處理 采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)藥時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并計(jì)算主要參數(shù)（分布相半衰期t1／2α、消除相半衰期t1／2β、表觀分布容積Vd／F、總體清除率CL／F、曲線(xiàn)下面積AUC、達(dá)峰時(shí)間T max、峰濃度C max）。

2 結(jié)果與分析

2.1 線(xiàn)性范圍

噁喹酸標(biāo)準(zhǔn)液在0.01～50.00μg／m L濃度范圍內(nèi)有良好的相關(guān)性，線(xiàn)性回歸方程為Y＝117.14 X＋21.396，R2＝0.999 7，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 噁喹酸標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(xiàn)Fig.1 Standard curve of oxolinic acid

2.2 回收率、精密度和最低檢測(cè)限

本實(shí)驗(yàn)條件下，噁喹酸在血漿和各組織中的回收率在77.9%～100.62%之間（見(jiàn)表1），日內(nèi)精密度為（2.14±1.09）%，日間精密度為（3.26±2.12）%，本方法的檢測(cè)限為0.02μg／m L，符合藥物分析的要求。

表1 噁喹酸在血漿和各組織中的回收率Table 1 Recovery of oxolinic acid in plasma and tissue of Scophthalmus maximus

2.3 噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的濃度變化

大菱鲆一次性口服和靜注噁喹酸后，藥物在血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的藥—時(shí)曲線(xiàn)（見(jiàn)圖2～4）。口服噁喹酸后，血漿和各個(gè)組織均有明顯的雙峰現(xiàn)象。靜注后0.083 h血漿即達(dá)到了最高濃度，1 h左右各個(gè)組織濃度也達(dá)到最高值，隨后下降。

圖2 噁喹酸在血漿中的藥－時(shí)曲線(xiàn)Fig.2 Mean oxolinic acid concentration in plasma of Scophthalmus maximus after intravenous（10 mg／kg）and oral administration（20 mg／kg）

圖3 大菱鲆口服噁喹酸后各組織中的藥－時(shí)曲線(xiàn)Fig.3 Mean oxolinic acid concentration in tissue of Scophthalmus maximus after oral administration of 20 mg／kg

圖4 大菱鲆靜注噁喹酸后各組織中的藥－時(shí)曲線(xiàn)Fig.4 Mean oxolinic acid concentration in tissue of Scophthalmus maximus after intravenous administration of 10 mg／kg

表2 大菱鲆單次靜注和口服噁喹酸的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 2 Pharmacokinetic parameters of single oxolinic acid following intravenous and oral administration to Scophthalmus maximus

2.4 噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

大菱鲆分別以20 mg／kg劑量一次性口服和10 mg／kg劑量一次性靜脈注射噁喹酸后，其藥時(shí)數(shù)據(jù)用DAS2.0軟件進(jìn)行分析處理，結(jié)果表明，靜注給藥的藥時(shí)數(shù)據(jù)均符合無(wú)級(jí)吸收二室開(kāi)放模型；口服給藥的藥時(shí)數(shù)據(jù)沒(méi)有經(jīng)過(guò)自調(diào)處理，多峰現(xiàn)象比較嚴(yán)重，本實(shí)驗(yàn)口服分析參考房室參數(shù)值和非房室模型統(tǒng)計(jì)矩原理來(lái)分析藥時(shí)數(shù)據(jù)［2，11］；其血漿藥代動(dòng)力學(xué)方程分別為：C靜注＝12.284e－0.144t＋0.284e－0.027t和C血漿＝2.059 e－0.062t＋0.645e－0.023t－2.704e－0.202t。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征

本實(shí)驗(yàn)首次報(bào)道了噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，結(jié)果表明，大菱鲆單次靜注噁喹酸后血藥經(jīng)時(shí)過(guò)程符合無(wú)級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，這與報(bào)道的噁喹酸在鰻魚(yú)［4］體內(nèi)的代謝過(guò)程相同。靜注給藥后，噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)吸收迅速，血漿0.083 h內(nèi)即達(dá)峰濃度，說(shuō)明靜注給藥后，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。肌肉、鰓、肝臟、腎臟的藥－時(shí)曲線(xiàn)趨勢(shì)一致，血漿及這4種組織的T max分別為0.083、1、0.5、1 h，C max分別為18.828 9、14.021 4、12.750 0、53.660 4μg／g，腎臟＞血漿＞肌肉＞肝臟，肝臟的達(dá)峰時(shí)間快于其它3個(gè)組織，肝臟在代謝過(guò)程中主要發(fā)揮轉(zhuǎn)化作用，通過(guò)氧化和葡萄糖醛酸甙化進(jìn)行藥物代謝，所以肝臟中的藥物濃度低于血漿和其它組織。單次靜注給藥后，血漿t1／2α（11.26 h）大于鰻魚(yú)（0.18 h）［4］、大西洋鮭（0.7 h，0.3 h）［12，14］，這可能是由于種屬和環(huán)境因素等差異造成的。大量研究結(jié)果表明，種間差異大，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異也大，種間差異小，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異也小。Ole Bent Samuelsen［25］對(duì)噁喹酸在鱈魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，并與前人的結(jié)論進(jìn)行了比較，得出噁喹酸的吸收相半衰期、消除相半衰期和生物利用度的種間差異很大。另外Van der Heijden等［26］研究結(jié)果表明種間平均體重的不同也可能造成藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的不同。

口服給藥后，大菱鲆血漿和其它各個(gè)組織中均出現(xiàn)明顯的多峰現(xiàn)象，這與王慧等［2］研究的噁喹酸在牙鲆體內(nèi)的代謝規(guī)律一致，此類(lèi)現(xiàn)象在牙鲆口服氯霉素［17］也出現(xiàn)過(guò)?？诜o藥研究數(shù)據(jù)可以看出，血漿、肌肉、肝臟、腎臟的藥－時(shí)曲線(xiàn)趨勢(shì)一致，血漿的T max為6 h，肌肉、肝臟、腎臟的T max均為16 h，血漿的達(dá)峰時(shí)間快于這3個(gè)組織，大菱鲆口服噁喹酸血藥達(dá)峰時(shí)間小于鱸魚(yú)（11.431 h）［3］、三角魴（16 h）［5］和大西洋鮭（24 h）［12］，大于石斑魚(yú)（5.75 h）［13］、大西洋鮭（3.9 h）［14］。血漿、肌肉、肝臟、腎臟的達(dá)峰濃度C max分別為2.270 8 mg／mL、3.845 8 mg／g、7.312 7 mg／g、11.507 1 μg／g，腎臟＞肝臟＞肌肉＞血漿，表明噁喹酸在相同給藥劑量下，腎臟、肝臟中的藥物濃度要高于肌肉和血漿，說(shuō)明進(jìn)入腎臟、肝臟中的藥量最多?？诜o藥后所出現(xiàn)的多峰現(xiàn)象，可能是因?yàn)閲f喹酸能與魚(yú)體內(nèi)蛋白質(zhì)疏松可逆結(jié)合，游離型藥物與結(jié)合型藥物之間的動(dòng)態(tài)平衡，使血藥濃度再次上升，藥物隨血液運(yùn)達(dá)其它各個(gè)組織，使各個(gè)器官組織藥物濃度再次達(dá)到高峰［2］，另外也可能是由于腸肝循環(huán)、胃腸循環(huán)、多部位吸收等原因，使某些臟器對(duì)藥物存在再吸收的作用，使得藥物二次吸收，濃度再次升高［18］。本實(shí)驗(yàn)沒(méi)有取鰓組織，水產(chǎn)中藥代動(dòng)力學(xué)很少以鰓作為取樣組織，類(lèi)似的現(xiàn)象只在國(guó)外的氟甲喹［15］和國(guó)內(nèi)的諾氟沙星［16］出現(xiàn)過(guò)。

大菱鲆口服噁喹酸后血漿的消除相半衰期為30.212 h，大于鱸魚(yú)（10.278 h）［3］，而小于大西洋鮭（37.1 h）［14］；大菱鲆靜注噁喹酸后血漿的消除相半衰期為25.441 h，大于鰻魚(yú)（14.84 h）［4］、大西洋鮭（10 h，5.1 h）［12，14］。大菱鲆口服噁喹酸血漿t1／2β大于口服磺胺甲基異噁唑（6.32 h）［19］，而小于口服恩諾沙星（99.137 h）［20］、磺胺甲噁唑（273.054 h）［21］、甲氧芐氨嘧啶（40.32 h）［22］、土霉素（219.972 h）［23］，表明不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)同一種藥物的代謝能力不同，不同藥物對(duì)同一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的代謝規(guī)律不同。

不同的給藥方式所得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異很大，與靜注給藥相比，口服給藥的達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，達(dá)峰濃度低，說(shuō)明靜注噁喹酸在大菱鲆體內(nèi)的分布速率快于口服給藥，同時(shí)2種給藥方式下，腎臟中的峰濃度都是最高，可以推測(cè)腎臟可能是代謝的主要器官。

3.2 噁喹酸給藥方案的探討

探討給藥方案主要是確定給藥的劑量和給藥的間隔時(shí)間，噁喹酸在健康大菱鲆體內(nèi)的消除半衰期為32.212 h，屬慢效消除類(lèi)，給藥間隔應(yīng)以1 d為宜。給藥劑量與最小抑菌濃度（MIC）、給藥間隔時(shí)間和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有關(guān)，噁喹酸對(duì)海水海水養(yǎng)殖動(dòng)物主要致病菌溶藻膠弧菌、哈維氏弧菌、坎貝氏弧菌和淡水嗜水氣單胞菌有明顯的抑制效果，其MIC在3.8～5.6μg／m L之間［3］，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)單次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，通過(guò)徐叔云［24］提出的公式計(jì)算給藥方案：Css＝F×X0／（Vd×K10×τ），（Css：期望達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度；F：生物利用度；X0：每日給藥劑量；Vd：表觀分布容積；K10：藥物在中央室消除速率；τ：給藥間隔時(shí)間）。根據(jù)上述公式計(jì)算可得，建議口服給藥，按魚(yú)體重每次給藥劑量為21.41 mg／kg，1 d 1次，連續(xù)5～7 d。

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Pharmacokinetics of Oxolinic Acid in Turbot（Scophthalmus maximus）After a Single Oral and Intravenous Administration

SUN Ai－Rong1，2，LI Jian2，CHANG Zhi－Qiang2，LIANG Jun－Ping2
（1.College of Fisheries and Life Science，Shanghai Ocean University，Shanghai 201306，China；2.The Key Laboratory for Sustainable Utilization of Marine Fishery Resources Ministry of Agriculture，Yellow Sea Fisheries Institute，Chinese Academy of Fishery Sciences，Qingdao 266071，China）

The pharmacokinetics of Oxolinic acid was studied in Scophthalmus maximus by using the high performance liquid chromatography（HPLC）.The study was performed at（24.5±0.2）℃.All the health fish

a single oral administration of OA at a level of 20mg／kg and intravenous administration of OA at a level of 10 mg／kg.The results showed that the hemolymph concentration time course of OA can be described by a two－compartment open model with the first order absorption after a single oral administration.The pharmacokinetic equation was：Cpo＝2.059e－0.062t＋0.645e－0.023t－2.704e－0.202t.The hemolymph concentration－time course of OA can be described by a two－compartment open model with the zero order absorption after a single intravenous administration.The pharmacokinetic equation was：Civ＝12.284e－0.144t＋0.284e－0.027t.The peak time，distribution and elimination half－lives（tmax，t1／2αand t1／2β）by intravenous administration were found to be 0.083，4.813 and 25.441 h which were shorter than 6，11.26 and 30.212 h of oral administration.The results indicated that the peak time，absorption and eliminate speed of intravenous administration were faster than oral administration.The scheme of oxolinic acid was established to fish bacterial diseases，with the dose of 21.41mg／kg at the interval of 1d，continuous 5～7 days by oral administration.

Scophthalmus maximus；oxolinic acid；pharmacokinetics；ddosage regimen

K969.1

A

1672－5174（2012）03－075－05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30700617）；公益性農(nóng)業(yè)行業(yè)專(zhuān)項(xiàng)（nyhyzx07－046）資助

2011－04－18；

2011－12－13

孫愛(ài)榮，（1979－），女，碩士，研究方向?yàn)樗a(chǎn)藥理學(xué)。E－mail：sunairong1234＠163.com，Tel：0532－85826690

＊＊通訊作者：Tel：0532－85830183；E－mail：Lijian＠ysfri.ac.cn

責(zé)任編輯 徐 環(huán)