羅鳳球，何剪太，彭 健，陳 虎，張陽德

(中南大學(xué)衛(wèi)生部肝膽腸外科研究中心，長(zhǎng)沙 410008)

自從腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于肝臟切除手術(shù)以來，已經(jīng)有20余年的時(shí)間，隨著人們對(duì)肝臟解剖結(jié)構(gòu)及功能研究的不斷深入、醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展、止血技術(shù)、斷肝技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)技術(shù)的不斷成熟，腹腔鏡肝切除也有了空前的發(fā)展,其應(yīng)用范圍逐步拓展，但有關(guān)腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于肝癌臨床治療的安全性及有效性的報(bào)道尚不多[1]。對(duì)其應(yīng)用價(jià)值也存在爭(zhēng)議，特別是肝切緣癌組織殘留，肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期療效等方面存在分歧[2]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，分析比較腹腔鏡切除和開腹手術(shù)切除治療肝癌的長(zhǎng)期療效及安全性，旨在為臨床醫(yī)生和患者治療方式的選擇提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 優(yōu)先考慮納入隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)和半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，若未能找到相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，則納入非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。發(fā)表文種為英文和中文。

1.1.2研究對(duì)象 病理學(xué)檢查證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌，患者的年齡、性別、種族、國籍不限。

1.1.3干預(yù)措施 腹腔鏡肝癌手術(shù)和開腹肝癌手術(shù)。

1.1.4結(jié)局測(cè)量指標(biāo) (1)手術(shù)時(shí)間；(2)術(shù)中出血量；(3)術(shù)中輸血率；(4)中轉(zhuǎn)開腹；(5)并發(fā)癥；(6)圍術(shù)期死亡率；(7)無瘤生存率；(8)生存率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為轉(zhuǎn)移性肝癌，混雜有肝臟良性腫瘤和(或)肝內(nèi)外膽管結(jié)石；干預(yù)措施有機(jī)器人；發(fā)表文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)有重疊的肝癌切除手術(shù)。

1.3檢索策略 英文數(shù)據(jù)庫以laparoscopic liver resection、hepatocellular carcinoma、laparoscopic hepatectomy等為檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫以肝癌、腹腔鏡肝切除等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966～2011.12)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1979～2011.12)，并查閱文后所附參考文獻(xiàn)。語言類型限制為英文和中文。

1.4文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，若遇分歧，雙方討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。所有納入研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)主要參考國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)從4個(gè)方面進(jìn)行：(1)分組方法原則；(2)研究設(shè)計(jì)是否有平衡各組基線情況的方法；(3)對(duì)影響預(yù)后因素的描述；(4)統(tǒng)計(jì)分析階段有無減少偏倚的方法[3]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Coehrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.1，I2≤50%時(shí)，則納入研究具有異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若P≤0.1，I2>50%時(shí)，則納入研究異質(zhì)性較大，考慮使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。對(duì)合并指標(biāo)的選擇方面：計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用均數(shù)差值(MD)表示。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 最初共檢索出692篇文獻(xiàn)，逐篇查閱、分析、評(píng)價(jià)，最終納入11篇非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)[4-14]，全為英文文獻(xiàn)，共736例患者，其中腹腔鏡手術(shù)組(laparoscopic hepatectomy)306例，開腹手術(shù)組(open hepatectomy)430例。術(shù)者均為有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、2。

表1 納入研究的基本特征

LH:腹腔鏡手術(shù)組；OH：開腹手術(shù)組；①:手術(shù)時(shí)間；②:術(shù)中出血量；③:術(shù)中輸血率；④：中轉(zhuǎn)開腹；⑤：并發(fā)癥；⑥：圍術(shù)期死亡率；⑦：無瘤生存率；⑧：生存率?！?”代表文獻(xiàn)未作描述。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1手術(shù)時(shí)間 11個(gè)研究均報(bào)道了手術(shù)時(shí)間[4-14]，但3個(gè)研究[7,13-14]沒有提標(biāo)準(zhǔn)差，故僅采用8個(gè)研究(n=528)的數(shù)據(jù)，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.001；I2=71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)意義[MD=3.05 min，95%CI(-14.33,20.42)，P=0.73]。

2.2.2術(shù)中出血量 9個(gè)研究[4-6,9-14]報(bào)道了術(shù)中出血量，但2個(gè)研究[13-14]未提供標(biāo)準(zhǔn)差，故僅采用7個(gè)研究(n=461)的數(shù)據(jù)。各研究間異質(zhì)性明顯(P=0.000 01；I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-167.45，95%CI(-334.92,0.03)，P=0.05]。因Hu等[11]的研究報(bào)告中術(shù)中出血量標(biāo)準(zhǔn)差遠(yuǎn)小于其它研究，剔除后進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)合并統(tǒng)計(jì)量發(fā)生變化[MD=-217.88，95%CI(-314.32,-121.44)，P<0.000 01]。

2.2.3術(shù)中輸血率 6個(gè)研究[4,9,10,12-14]報(bào)道了術(shù)中輸血情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.93；I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.54，95%CI(0.34,0.85)，P=0.008]。

2.2.4術(shù)后并發(fā)癥 10個(gè)研究[4-7,9-14]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，組間同質(zhì)性好(P=0.73；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55，95%CI(0.41,0.76)，P=0.000 2]。

2.2.5中轉(zhuǎn)開腹 納入研究11篇文獻(xiàn)腹腔鏡組共306例，中轉(zhuǎn)開腹20例，中轉(zhuǎn)開腹率為6.5%(20/306)。

2.2.6無瘤生存率 7個(gè)研究[4-7,10,12,14]報(bào)道了無瘤存活時(shí)間或無瘤生存率,1個(gè)研究[12]僅報(bào)道了2年隨訪結(jié)果，6個(gè)研究報(bào)道了5年無瘤生存率。各組間無明顯異質(zhì)性，分別比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1、3、5年無瘤生存率的隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI(0.96,1.22)，P=0.20；RR=1.06，95%CI(0.86,1.30)，P=0.60；RR=1.06，95%CI(0.82,1.37)，P=0.63](表3)。

2.2.7生存率 9個(gè)研究[4-8,10-12,14]報(bào)道了無瘤存活時(shí)間或無瘤生存率,1個(gè)研究[12]僅報(bào)道了2年的隨訪結(jié)果，1個(gè)研究[8]未報(bào)道對(duì)照組的隨訪結(jié)果，7個(gè)研究報(bào)道了5年生存率的隨訪結(jié)果。各組間無明顯異質(zhì)性，分別比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1、3、5年無瘤生存率，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02，95%CI(0.96,1.09)，P=0.51；RR=1.12，95%CI(1.00,1.27)，P=0.06；RR=1.06，95%CI(0.89,1.27)，P=0.50](表3)。

2.3發(fā)表性偏倚分析 對(duì)于以上6個(gè)指標(biāo)分別通過繪制漏斗圖觀察其發(fā)表性偏倚，結(jié)果顯示：各研究中并發(fā)癥、無瘤生存率、生存率指標(biāo)的漏斗圖集中在圖形上部，左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表性偏倚較小，而手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血的漏斗圖不對(duì)稱，提示發(fā)表性偏倚較大，見圖1。

表3 無瘤生存率及生存率的Meta分析結(jié)果

圖1 無瘤生存率的漏斗圖

3 討 論

隨著腹腔鏡肝切除的廣泛應(yīng)用，腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后“無疤痕”、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)被大家所接受,但腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用到治療肝癌的醫(yī)療單位不多。Nguyen等[15]統(tǒng)計(jì)了全世界近3 000例腹腔鏡肝切除，治療肝細(xì)胞肝癌的腹腔鏡肝切手術(shù)除約占25%，總體認(rèn)為腹腔鏡肝癌手術(shù)是安全的，與開腹肝切除相比具有出血少、切口小、并發(fā)癥低、手術(shù)死亡率低。中轉(zhuǎn)開腹率為4.8%，本研究中發(fā)生率為6.5%。中轉(zhuǎn)開腹的原因?yàn)樾g(shù)中出血、不能確定腫瘤邊緣、腹腔粘連、周圍臟器損傷等。中轉(zhuǎn)開腹不是手術(shù)的失敗，主要是避免給患者造成大的創(chuàng)傷。這與本研究中結(jié)果提示并發(fā)癥發(fā)生少、術(shù)中輸血率低相符。有研究認(rèn)為腹腔鏡肝癌切除手術(shù)時(shí)間較開腹手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)[3]，本研究結(jié)果顯示兩者之間無差別，可能與術(shù)者手術(shù)熟練程度，腹腔鏡器械、斷肝技術(shù)、止血技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)。

目前，腹腔鏡應(yīng)用到肝細(xì)胞肝癌存在的爭(zhēng)議問題：(1)術(shù)中能否達(dá)到與開腹手術(shù)一樣的根治效果；(2)腹腔鏡手術(shù)是否增加了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；(3)腹腔鏡肝癌手術(shù)長(zhǎng)期療效是否與開腹手術(shù)一樣或更好。肝癌的切除必須要求足夠切緣，術(shù)中要遵循無瘤技術(shù)；否則，極易復(fù)發(fā)。而腹腔鏡下無法用手來觸摸以確定腫瘤的邊界，不容易達(dá)到根治性切除且不小心則容易切破腫瘤，導(dǎo)致癌腫轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[16-17]。本文11個(gè)研究對(duì)象對(duì)術(shù)后腫瘤切緣都有描述，有些研究中描述為R0、R1、有些描述為腫瘤切除邊緣范圍，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，樣本量較少，不宜行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。但Belli等[18]研究認(rèn)為術(shù)后腫瘤切緣與開腹無差別，甚至優(yōu)于開腹手術(shù)。

有研究認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)可導(dǎo)致手術(shù)切口、腹腔腫瘤種植，腹腔鏡難以完成開腹手術(shù)的淋巴結(jié)清掃，增加肝癌手術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)，其腫瘤學(xué)結(jié)果缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果[19-21]。本研究11個(gè)研究對(duì)象中均未發(fā)生上述情況，并對(duì)其中有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的研究對(duì)象進(jìn)行分析，腹腔鏡組治療肝癌1、3、5年的無瘤生存率和生存率分別為79.6%、53.9%、42.8%和92.3%、76.9%、50.5%，開腹組分別為73.1%、51.4%、41.1%和90.2%、68.3%、49.3%。兩組比較結(jié)果提示腹腔鏡及開腹肝癌手術(shù)1、3、5年無瘤生存率和生存率無差別。因此，腹腔鏡肝切除治療原發(fā)性肝癌是安全可行的，其長(zhǎng)期療效與開腹肝癌手術(shù)無差別，腹腔鏡手術(shù)有可能成為肝癌首選治療方法。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)均為非隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，所有實(shí)驗(yàn)對(duì)納入病例的分配和影響預(yù)后的因素均有描述，但并不是所有的能行手術(shù)切除的肝癌患者都可行腹腔鏡肝切除，臨床上選擇患者時(shí)很難做到兩組間基線資料完全匹配，且在統(tǒng)計(jì)分析階段都沒有采用減少偏倚的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，Meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量2個(gè)指標(biāo)的異質(zhì)性較大，術(shù)中出血量剔除一個(gè)研究(Hu)后，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果發(fā)生了反轉(zhuǎn)。綜上所述，本研究的結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待，確切的結(jié)論有待大樣本多中心的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)。

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