摘 要 氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌劑，對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等常見革蘭陰性菌的抗生素后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)，殺菌作用完全，多用于與其它抗菌藥物聯(lián)合用藥治療需氧革蘭陰性桿菌或耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染，在臨床上有著不可替代的地位。本文回顧氨基糖苷類藥物的發(fā)展歷程，介紹其作用機(jī)制、耐藥機(jī)制以及不良反應(yīng)，以促進(jìn)氨基糖苷類藥物的合理使用。

關(guān)鍵詞 氨基糖苷類藥物 抗菌活性 耐藥機(jī)制

中圖分類號(hào)：R978.12 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2011)07-0322-05

The development process of aminoglycosides

ZHU Ling-ling1*，MENG Xian-min1，ZHANG Yong-xin2**

(1.Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACT Aminoglycosides belong to dormant period microbicides，and they have longer post antibiotic effects (PAE) and potent activity against common Gram-negative bacteria such as Pseudomonas，Klebsiella， Pneumoniae，E. coli and so on. They are often used in the treatment of serious infection caused by aerobic Gram-negative and drug resistant Gram-positive bacteria by combination of other antibiotics. So their position in clinic can not be substituted by others. We review the development process of aminoglycosides，and introduce their peculiar mechanism of action，resistance mechanisms and adverse reaction so as to promote their reasonable medication.

KEY WORDS aminoglycosides；antibacterial activity；resistance mechanisms

氨基糖苷類藥物是具有氨基糖與氨基環(huán)醇結(jié)構(gòu)的一類抗生素，臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。近年來，由于受到頭孢菌素類和喹諾酮類抗菌藥物廣泛應(yīng)用的影響，加上存在確切的耳毒性和腎毒性，氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用受到一定限制。但是因?yàn)榘被擒疹愃幬飳凫o止期殺菌劑，對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等常見革蘭陰性桿菌的抗生素后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)，殺菌作用完全，故仍是可與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物或萬古霉素等糖肽類抗菌藥物聯(lián)合用藥的重要品種，以用于治療需氧革蘭陰性桿菌和陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染，在臨床上有著不可替代的地位[1]。

1 發(fā)展歷程

1.1 源自鏈霉菌的氨基糖苷類藥物

1943年，從放線菌屬的灰鏈絲菌培養(yǎng)液中提取到后用于治療結(jié)核病的鏈霉素，后者、包括此后發(fā)現(xiàn)的新霉素（1949年）、卡那霉素（1957年）以及用于治療原蟲感染的巴龍霉素（paromomycin，1965年）、抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)的妥布霉素（tobramycin，1970年）、廣泛獸用的安普霉素（apramycin，1970年）、用于輕度感染的核糖霉素（ribostamycin，1970年）、用于治療淋病的大觀霉素（spectinomycin，1971年）和利維霉素（lividomycin，1972年）都是從鏈霉菌中提取的天然氨基糖苷類藥物[2]。

首個(gè)半合成氨基糖苷類藥物阿米卡星（1972年）為卡那霉素A的1-N-4-氨基-2-羥丁酸（1-N-HABA）衍生物，與新霉素、卡那霉素、核糖霉素、慶大霉素B和利維霉素相比，其對(duì)磷酸轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，故對(duì)假單胞菌具抗菌活性。對(duì)半合成氨基糖苷類藥物地貝卡星（dibekacin，1971年）的1-N-HABA衍生物阿貝卡星（arbekacin，1973年）的幾個(gè)羥基進(jìn)行進(jìn)一步改良，可得一具有更強(qiáng)抗革蘭陰性菌活性的氨基糖苷類藥物，但迄今未作臨床開發(fā)。

1.2 源自小單孢菌的氨基糖苷類藥物

與新霉素和卡那霉素相比，慶大霉素C（1963年）因不存在3位磷酸化的羥基，故對(duì)假單胞菌的活性更強(qiáng)。慶大霉素的抗菌譜較廣，抗菌活性強(qiáng)，價(jià)格低廉，對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、某些奈瑟菌、某些無色素雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌都有抗菌作用，且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌中的金黃色葡萄球菌（包括其耐藥株）也有很強(qiáng)的抗菌作用[3]，臨床上主要用于治療革蘭陰性菌及耐藥金黃色葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染如敗血癥、呼吸道感染、尿路感染、膽道感染和燒傷感染等[4]。

1970年發(fā)現(xiàn)的西索米星（sisomicin）雖然抗菌活性優(yōu)于慶大霉素，但毒、副作用也遠(yuǎn)大于慶大霉素，故并未得到廣泛應(yīng)用。后對(duì)西索米星進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到1-N-乙基化的西索米星即奈替米星（netilmicin，1974年），后者對(duì)部分產(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶的菌株有活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其耳、腎毒性比西索米星低。西索米星的另一種半合成衍生物為5-表西索米星（SCH 22591），其對(duì)產(chǎn)3-乙酰轉(zhuǎn)移酶和2-核苷轉(zhuǎn)移酶的菌株仍高度有效，對(duì)產(chǎn)2-乙酰轉(zhuǎn)移酶的普羅威登斯菌屬也有效，但因腎毒性較為嚴(yán)重，故并未進(jìn)行深入研究。

異帕米星（isepamicin，1977年）是慶大霉素B（1971年）的1-N-HABA衍生物，具有與阿米卡星相似的抗菌活性，但對(duì)產(chǎn)染色體介導(dǎo)的乙酰轉(zhuǎn)移酶的沙雷菌作用更強(qiáng)，當(dāng)時(shí)并未用于臨床。直至10余年后革蘭陰性菌廣泛產(chǎn)染色體介導(dǎo)的6-乙酰轉(zhuǎn)移酶時(shí)，異帕米星才再次在美國(guó)“多學(xué)科抗微生物藥物與化療會(huì)議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy， ICAAC)”上得到介紹，不久在日本和韓國(guó)上市，后又獲得某些歐洲國(guó)家的批準(zhǔn)。異帕米星對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬和沙門菌等革蘭陰性桿菌以及包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在內(nèi)的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，對(duì)慶大霉素和阿米卡星敏感的腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的作用較阿米卡星略強(qiáng)或相似，適用于治療對(duì)其它氨基糖苷類藥物、包括對(duì)阿米卡星耐藥的革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染[5， 6]。異帕米星具有顯著的抗生素后效應(yīng)，故給藥方案被設(shè)計(jì)為一日1次400 mg，既保證療效又能降低毒性[7]。異帕米星維持并加強(qiáng)了氨基糖苷類藥物的優(yōu)勢(shì)，具有強(qiáng)效殺菌活性、致耐藥性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素后效應(yīng)等特點(diǎn)，已成為新一代抗菌良藥，在國(guó)、內(nèi)外廣泛用于各類細(xì)菌感染治療，被認(rèn)為是氨基糖苷類藥物中的“王牌”。

依替米星（1997年）是我國(guó)自行開發(fā)的新藥，系以慶大霉素C1a為母核、經(jīng)將其二脫氧鏈霉胺1-N位上的1個(gè)氫原子用1個(gè)乙基取代所得。臨床前及Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，依替米星對(duì)多種耐藥菌（包括MRSA）所致的感染均有較好的療效，且毒、副作用小，尤其是耳、腎毒性較低，總體上與奈替米星相似[8]。體外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌譜廣，對(duì)多種病原菌，特別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌和葡萄球菌屬等都有較高的抗菌活性，對(duì)部分假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬等也具有一定的抗菌活性，對(duì)部分對(duì)慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的體外MIC值仍在其治療劑量的血藥濃度范圍內(nèi)。依替米星對(duì)產(chǎn)青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平MRSA亦有一定的抗菌活性[9]。依替米星克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統(tǒng)氨基糖苷類藥物治療安全系數(shù)較低的缺點(diǎn)，毒、副作用小，是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的新抗菌藥物。

20世紀(jì)80年代起，隨著氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用開始部分被β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類抗菌藥物替代，半合成氨基糖苷類藥物的研究與開發(fā)亦進(jìn)入了“低谷”期。直至約25年后，人們才發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的潛在氨基糖苷類藥物ACHN-490。ACHN-490屬新糖苷類化合物（neoglycosides），是西索米星的結(jié)構(gòu)修飾物，除產(chǎn)2-氨基乙酰轉(zhuǎn)移酶的斯氏普羅威登斯菌外，對(duì)其它所有產(chǎn)氨基糖苷類藥物鈍化酶的菌株均有效[10]。與多黏菌素、磷霉素和替加環(huán)素一樣，ACHN-490對(duì)導(dǎo)致全身感染的多重耐藥革蘭陰性菌、包括大腸埃希菌和MRSA都具有較強(qiáng)的抗菌活性[11]，具有用于治療耐藥菌感染的潛力。ACHN-490的I期臨床試驗(yàn)于2009年2月開始，用于復(fù)雜性尿路感染的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，給藥方案為一日1次大劑量、短療程（3～5 d）治療。

2 作用機(jī)制

早期發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類藥物是經(jīng)直接作用于細(xì)菌30S核糖體亞單位、使細(xì)菌發(fā)生讀碼錯(cuò)誤而最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡的。近年來更加深入的研究表明，此類藥物是直接與30S核糖體亞單位的16S rRNA解碼區(qū)的A部位結(jié)合的。雖然氨基糖苷類藥物的結(jié)合點(diǎn)都是16S rRNA的保守區(qū)域，但它們對(duì)原核和真核核糖體的作用并不相同。

氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌藥，其殺菌作用具有如下特點(diǎn)：1）殺菌作用呈濃度依賴性；2）僅對(duì)需氧菌有效，尤其以對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用為最強(qiáng)；3）具有明顯的抗生素后效應(yīng)；4）具有首次接觸效應(yīng)；5）在堿性環(huán)境中的抗菌活性增強(qiáng)[12]。

3 耐藥機(jī)制

常見病原菌耐氨基糖苷類藥物的機(jī)制主要包括以下3點(diǎn)：1）細(xì)胞外膜通透性改變、內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)降低和主動(dòng)外排系統(tǒng)高表達(dá)引起胞內(nèi)藥物濃度降低。2）產(chǎn)生氨基糖苷類藥物修飾酶，包括氨基糖苷類藥物乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）、氨基糖苷類藥物核苷轉(zhuǎn)移酶（ANT或AAD）和氨基糖苷類藥物磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）。酶修飾是細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥的最常見機(jī)制。經(jīng)酶修飾的氨基糖苷類藥物與細(xì)菌16S rRNA上的A位點(diǎn)的結(jié)合力下降，從而導(dǎo)致藥物抗菌活性的喪失[1， 13]。為抵御這類修飾酶，人們已研制、開發(fā)出一些耐酶的新氨基糖苷類藥物如奈替米星、依替米星、阿米卡星和異帕米星等。表1列出了常見氨基糖苷類藥物鈍化酶及其作用底物[14]。3）核糖體蛋白或16S rRNA突變導(dǎo)致的靶位修飾。目前在革蘭陰性菌中已發(fā)現(xiàn)6種16S rRNA甲基化酶基因，即armA、rmtA、rmtB、rmtC、rmtD和npmA。質(zhì)粒介導(dǎo)的16S rRNA甲基化酶會(huì)使細(xì)菌對(duì)4， 6-二取代的脫氧鏈霉胺類氨基糖苷類藥物高水平耐藥，包括耐卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、西索米星和異帕米星，但不介導(dǎo)對(duì)鏈霉素耐藥。當(dāng)細(xì)菌表現(xiàn)出對(duì)阿米卡星和慶大霉素高水平耐藥時(shí)可進(jìn)一步用阿貝卡星篩選，如同樣呈高水平耐藥則應(yīng)高度懷疑為產(chǎn)16S rRNA甲基化酶菌株[15]。

4 不良反應(yīng)

氨基糖苷類藥物都有不同程度的耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用。最新研究顯示，氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的病理機(jī)制是：內(nèi)耳毛細(xì)胞和腎皮質(zhì)細(xì)胞主動(dòng)攝取藥物，內(nèi)耳中藥物與毛細(xì)胞核糖體RNA結(jié)合，引起mRNA錯(cuò)譯，生成有毒的超氧自由基，導(dǎo)致毛細(xì)胞壞死；腎臟中藥物與腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)病，導(dǎo)致腎小管上皮壞死、凋亡[16]。影響氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的因素主要有兩個(gè)方面：1）分子結(jié)構(gòu)中自由氨基（-NH2）和自由甲氨基（-NHCH3）的數(shù)量；2）藥物從內(nèi)耳和腎臟組織中清除的半衰期（t1/2）[17]。表2列出了各種氨基糖苷類藥物的相對(duì)毒性排序。

5 結(jié)語(yǔ)

氨基糖苷類藥物是主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、在靜止期殺菌的一類抗菌藥物，臨床應(yīng)用應(yīng)選用高效、低毒、耐酶的品種。細(xì)菌所產(chǎn)的乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類藥物鈍化酶會(huì)降低卡那霉素、慶大霉素和妥布霉素等的抗菌效力，而較新的氨基糖苷類藥物如阿米卡星、奈替米星、依替米星和異帕米星等對(duì)這些鈍化酶較穩(wěn)定，均主要用于耐慶大霉素菌株即產(chǎn)氨基糖苷類藥物鈍化酶菌株所致感染治療。耐酶氨基糖苷類藥物中以異帕米星為優(yōu)，其次為阿米卡星、奈替米星和依替米星[2]。

為避免抗菌藥物濫用，氨基糖苷類藥物聯(lián)合用藥時(shí)需有明確的指征并應(yīng)聯(lián)合不同作用機(jī)理的抗菌藥物。抗菌藥物不斷推陳出新是應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的最佳手段，但縱觀氨基糖苷類藥物研究與開發(fā)歷史可以發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)80、90年代是其黃金時(shí)期，之后新的氨基糖苷類藥物上市數(shù)越來越少，直至2009年Achaogen公司通過西索米星結(jié)構(gòu)修飾獲得ACHN-490。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展和蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等取得成就，為闡明病原微生物的致病機(jī)制、代謝途徑和藥物作用機(jī)理，也為開發(fā)新的氨基糖苷類藥物帶來了新的機(jī)遇[2]。相信通過眾多研究者的共同努力，氨基糖苷類藥物將來仍會(huì)是治療多種感染性疾病的候選藥物之一[18]。

參考文獻(xiàn)

[1]王欣伊. 氨基糖苷類抗生素一類新藥領(lǐng)跑市場(chǎng)［J］．臨床合理用藥，2010，3(19)：86.

[2]王舒，高永良. 氨基糖苷類藥物研究新進(jìn)展［J］．解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25(4)：329-332.

[3]郭家瑞，王衛(wèi)國(guó)，李磊，等. 慶大霉素研究概述［J］．海峽藥學(xué)，2009，21(10)：5-8.

[4]陳守平，李巖，梁帥. 慶大霉素的不良反應(yīng)及合理用藥［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3(8)：74.

[5]張永信. 合理應(yīng)用抗菌藥物手冊(cè)［M］．上海：上?？萍冀逃霭嫔?，2005：64-73.

[6]劉敏，王增軍，華立新， 等. 硫酸異帕米星治療泌尿系感染107例的臨床觀察［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(14)：12-14.

[7]張華，邱宗蔭. 異帕米星的臨床研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)臨床研究，2003，20(10)：796-800.

[8]楊道鋒，周際安，田德英. 硫酸依替米星治療感染性疾病的臨床療效［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001，20(11)：693-694.

[9]Zhou M，Wei G，Liu Y. Determination of vertilmicin in ratserum by high-performance liquid chromatography using 1-fluoro-2，4-dinitrobenzene derivatization［J］．J Chromatogr B：Anal Technol Biomed Life Sci，2003，798(1)：43-48.

[10]Eliana SA，George HM. Combating evolution with intelligent design: The neoglycoside ACHN-490［J］．Curr Opin Microbiol，2010，13(5)：565-573.

[11]Giamarellou H. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria：How to treat and for how long［J］．Int J of Antimicrob Agents，2010，36(suppl)：S50-S54.

[12]邢映紅. 氨基糖苷類修飾酶和16S rRNA甲基化酶的研究進(jìn)展［J］．職業(yè)與健康，2010，26(22)：2694-2697.

[13]鄭衛(wèi). 氨基糖苷類抗生素研究的新進(jìn)展［J］．國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2005，26(3)：101-110.

[14]李玉紅. 氨基糖苷類鈍化酶耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展［J］．國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2005，32(3)：199-203.

[15]周穎杰，王明貴. 一種新的氨基糖苷類耐藥決定因子：質(zhì)粒介導(dǎo)的16S rRNA甲基化酶［J］．中國(guó)感染與化療雜志，2000，10(2)：155-159.

[16]Mingeot-Leclercq MP， Tulkens PM. Aminoglycosides：Nephrotoxicity［J］．Antimicrob Agents Chemother，1999，43(5)：1003-1012.

[17]段寧，崔德建. 氨基糖苷類抗生素進(jìn)展與臨床應(yīng)用——抗感染合理用藥專家圓桌會(huì)議紀(jì)要［J］．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(2)：81-84.

[18]王增霞，周善學(xué). 新型氨基糖苷類抗生素合成的最新進(jìn)展［J］．國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2007，28(4)：155-166.

（收稿日期：2011-03-28）