摘 要 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素因療效好、安全性高，是臨床應用廣泛的一類抗菌藥物，用于感染性疾病治療已有50多年的歷史。隨著耐藥菌的日趨常見，醫(yī)藥研究人員加快了對各類新抗微生物藥物的研發(fā)。其中，通過對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構修飾，獲得了第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——酮內(nèi)酯類抗生素，已上市的泰利霉素和正在研發(fā)的賽紅霉素等均顯示出良好的應用前景。本文簡要回顧大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展史，著重介紹酮內(nèi)酯類抗生素的構效關系及其代表性藥物的研究近況。

關鍵詞 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 酮內(nèi)酯類抗生素 橋酮類抗生素

中圖分類號：R978.15 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)07-0319-04

History and recent progress of macrolides

YAO Xiao-ying1，ZHANG Yong-xin2

(1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

Abstract As one group of the most widely used antimicrobial agents，macrolides have been applied to the treatment of infectious diseases for more than 50 years owing to their good efficacy and high safety. The research and development for all kinds of new antimicrobial drugs have been accelerated with the rapid increase of drug-resistant pathogenic bacteria. Ketolides the third generation macrolides were obtained by structural modification，in which telithromycin in the market and cethromycin in research and developmenthave shown good prospects in clinic application. History of macrolide development is briefly reviewed. The structure-function relationship of ketolides，the recent progress of the representatives and the other third generation macrolides are mainly introduced in this article.

Key words macrolides；ketolides；bicyclolides

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)這一基本化學結(jié)構和相似抗菌譜的抗菌藥物，可按組成大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的碳原子數(shù)進一步分為14、15和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。該類抗生素是快速抑菌劑，通過與核糖核蛋白體的50S亞單位結(jié)合而抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，由此影響核糖核蛋白體的移位過程、阻礙肽鏈增長、抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，最終起到抑菌作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜廣，不僅對革蘭陽性菌有一定活性，而且對耐青霉素的金黃色葡萄球菌、部分革蘭陰性菌、部分厭氧菌以及支原體、衣原體和軍團菌等胞內(nèi)病原體、螺旋體和立克次體等均有活性，副作用和不良反應比四環(huán)素類、氨基糖苷類和多肽類抗生素小，且無β-內(nèi)酰胺類抗生素樣的過敏反應，是臨床常用的一類抗生素。

1 發(fā)展史

第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素于20世紀50-70年代相繼問世，包括紅霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin， 1960年）、泰樂霉素（tylosin， 1961年）、馬立霉素（maridomycin， 1971年）和羅沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin， 1972年）等。紅霉素是第一個14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，1952年由禮萊公司開發(fā)上市。紅霉素對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性，治療肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。但紅霉素對胃酸不穩(wěn)定，胃腸道不良反應較明顯[1]。20年后，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素羅沙米星和馬立霉素相繼上市，它們對革蘭陽性菌的抗菌活性與14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但抗流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌等革蘭陰性菌的活性更強，還可用于治療由奈瑟菌、衣原體或溶脲脲原體引起的性傳播疾病。國內(nèi)在同期引進或仿制了麥地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。這些抗生素的抗菌活性雖均不如紅霉素，但肝毒性和消化道不良反應較輕微，臨床上主要用于口服治療敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等輕癥感染。

第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要于20世紀80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、羅紅霉素（1986年）、羅他霉素（1988年）和地紅霉素（1988年）。與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不僅對酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴大、抗菌活性增強，對支原體、衣原體和軍團菌等胞內(nèi)病原體作用強，同時口服吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長、不良反應少，臨床應用十分廣泛[2]。但第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要是藥動學性質(zhì)得到改善，對耐藥菌的抗菌活性仍較弱，不能完全滿足臨床的新要求。

隨著對第一和第二代大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽性霉素B類抗生素（macrolide–lincosamide–streptogramin B， MLSB）以及β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血桿菌等耐藥菌的增多，治療這些耐藥菌所致呼吸道感染變得越來越困難。因此，醫(yī)藥研究人員通過對紅霉素及其衍生物進行結(jié)構改造，又研發(fā)出了第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——酮內(nèi)酯類抗生素（ketolides），并正在研發(fā)橋酮類抗生素（bicyclolides）和酰內(nèi)酯類抗生素（acylides）等。這些抗生素因與細菌核蛋白體亞基的結(jié)合位點有所改變，故能部分克服細菌的耐藥性，不僅對原大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感菌有效，且還對部分多重耐藥菌有活性，目前已成為研究熱點。

2 酮內(nèi)酯類抗生素

1995年，Roussel-Uclaf公司將紅霉素的3位克拉定糖改造成3位酮，由此得到了第一個酮內(nèi)酯類抗生素——RU 004。該化合物不僅對紅霉素敏感的革蘭陽性菌有很強的抑菌活性，而且對很多耐紅霉素的革蘭陽性菌也有較強的活性。鑒于多重耐藥（包括耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）的肺炎鏈球菌日益盛行，促使人們以RU 004為母體，在保留酮內(nèi)酯骨架的前體下對其進行結(jié)構修飾，從中篩選出許多具高活性的化合物。

2.1 泰利霉素（telithromycin， HMR-3647）

2001年，作為酮內(nèi)酯類抗生素的代表性藥物，泰利霉素首先獲準進入臨床應用。泰利霉素對肺炎鏈球菌有效，最低抑菌濃度（MIC）為0.03 mg/L，MIC90為0.16 mg/L。泰利霉素對耐青霉素和紅霉素細菌的抗菌作用也很強（對耐青霉素細菌：MIC=0.03 mg/L，MIC90=0.5 mg/L；對耐紅霉素細菌：MIC=0.03 mg/L，MIC90=1 mg/L）；對流感嗜血桿菌（MIC=2 mg/L，MIC90=4 mg/L）、黏膜炎莫拉菌（MIC=MIC90=0.12 mg/L）、金黃色葡萄球菌（MIC=MIC90=0.25 mg/L）亦有較高的活性。此外，泰利霉素對副流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體和軍團菌等也有較高的抗菌活性[3]。

泰利霉素的口服生物利用度約為57%，半衰期為9.81 h。在9項合計入選了2 045例患者的Ⅲ期臨床試驗中，泰利霉素的最常見不良反應是腹瀉（11.3%）、惡心（8.1%）、頭暈（3.6%）和嘔吐（2.8%）[4]。泰利霉素也可引起一定程度的肝毒性反應[5]。據(jù)美國《FDA不良反應事件報告系統(tǒng)》統(tǒng)計，2005年1月1日至6月30日，泰利霉素組2 219例患者中有20例（0.9%）發(fā)生了肝毒性反應，而使用其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素組20 667例患者中發(fā)生肝毒性反應者為98例（0.47%）。泰利霉素肝毒性反應的臨床癥狀主要有腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸和嗜酸性粒細胞數(shù)上升等[6]。泰利霉素在臨床上主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎、急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加劇、喉炎和扁桃體炎等[3， 7]。

2.2 賽紅霉素（cethromycin， ABT-773）

賽紅霉素是繼泰利霉素之后又一個令人關注的酮內(nèi)酯類抗生素，2001年已進入Ⅲ期臨床試驗階段。Rospide等[8]使用包括賽紅霉素和泰利霉素在內(nèi)的8種抗菌藥物對618株革蘭陽性菌和97株流感嗜血桿菌進行了藥敏比較實驗，結(jié)果顯示賽紅霉素對紅霉素敏感的金黃色葡萄球菌（MIC90=0.06 mg/L）和凝固酶陰性葡萄球菌（MIC90=0.06 mg/L）有很好的活性。其中，賽紅霉素對紅霉素敏感葡萄球菌的MIC90較泰利霉素（MIC90=0.25 mg/L）低4倍，對流感嗜血桿菌的活性較泰利霉素高1倍。賽紅霉素對腸球菌的活性（MIC90=0.03 mg/L）與泰利霉素相當，對肺炎鏈球菌、β-溶血性鏈球菌和草綠色鏈球菌均有較好的抗菌活性，甚至對耐MLSB分離株也有一定活性。

Johnson等[9]從兒童患者中分離出180株對紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌株，檢測這些分離株中與對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥密切相關的mefE和ermB基因攜帶情況，并以包括賽紅霉素和泰利霉素在內(nèi)的8種抗生素對此180株分離株進行體外活性比較實驗。結(jié)果顯示，賽紅霉素對僅攜帶mefE以及同時攜帶mefE和ermB的分離株的抑菌效果優(yōu)于泰利霉素，但對僅攜帶ermB的分離株的活性不如泰利霉素。

2.3 solithromycin（CEM-101）[10]

solithromycin是一個新的氟酮內(nèi)酯類抗生素（fluoroke-tolides），未來有望用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎[5]。

體外研究表明，solithromycin對與社區(qū)獲得性呼吸道感染、皮膚和皮膚組織感染以及性傳播疾病相關的病原體有活性。solithromycin對所有革蘭陽性菌均有很強的活性（MIC50=0.015 mg/L），對大部分革蘭陰性菌有較強的活性（MIC50=4 mg/L），對厭氧菌也具有很高的活性（MIC50≤0.03～0.12 mg/L）[11]。solithromycin對金黃色葡萄球菌的活性（MIC50=0.12 mg/L）是泰利霉素（MIC50=0.25 mg/L）的2倍：對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌的MIC50=0.06 mg/L，MIC90=0.12 mg/L；對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的MIC50=0.12 mg/L，MIC90＞16 mg/L[11， 12]。

目前，Cempra公司已經(jīng)研制出solithromycin的口服劑型和靜脈給藥劑型，其中口服劑型正在患有社區(qū)獲得性細菌性肺炎患者中開展全球性的Ⅱ期臨床試驗，靜脈給藥劑型則在健康受試者中開展多劑量和增加劑量的Ⅰ期臨床試驗，兩試驗結(jié)果預計都將在2011年第2季度公布。

3 其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

橋酮類抗生素沒有酮內(nèi)酯類抗生素11、12位的成環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構，而是6、11位羥基通過3或4個碳鏈形成穩(wěn)定的橋酮結(jié)構，代表性物質(zhì)是EP-13159和modithromycin（EDP-420， EP-13420）。EP-13159的體外活性研究表明，其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的MIC為4 mg/L，對耐萬古霉素的糞腸球菌、蜜蜂屎腸球菌的MIC為1 mg/L，對肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌的MIC均低于0.06 mg/L。EP-13159的口服生物利用度高，半衰期為12.4 h[13]。modithromycin已于2006年進入Ⅱ期臨床試驗，研究顯示該藥組織分布廣，其混懸劑和膠囊容易吸收，半衰期長達17～18 h，可一日1次給藥，負荷劑量為400 mg/d，維持劑量是200 mg/d，1 d內(nèi)即可達穩(wěn)態(tài)[14]，有望用于治療社區(qū)獲得性肺炎。

4 結(jié)語

細菌耐藥性不是一個新問題，但正變得越來越嚴重，以致今年的世界衛(wèi)生日喊出了“今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號。前兩代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對革蘭陽性菌效果確切，但隨著耐藥菌的出現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素急需進行“升級改造”，以應對日益嚴峻的耐藥菌問題。近年來，研究人員致力開發(fā)酮內(nèi)酯類抗生素，克服了前兩代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素會誘導細菌產(chǎn)生耐藥性的問題，但保留了對非耐藥菌的良好抗菌活性，同時對耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的肺炎鏈球菌以及金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和流感嗜血桿菌等也顯示有較強的抗菌活性。不過，即使是酮內(nèi)酯類抗生素，仍不能很好地抑制對MLSB耐藥的金黃色葡萄球菌等，其耐藥性有逐步向酮內(nèi)酯類等第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素滲透的趨勢，有待研究人員進一步解決。

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（收稿日期：2011-05-12）