齊 翠, 張偉偉, 王 飛, 鮑朝飛, 王歆瑋, 李霄楠, 余曉青, 周 辰,

(1. 河北大學 生命科學學院, 河北 保定 071002; 2. 河北大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院, 河北 保定 071000)

白介素1β對大鼠皮層神經(jīng)元鈉電流的急性作用

齊 翠1, 張偉偉2, 王 飛1, 鮑朝飛1, 王歆瑋1, 李霄楠1, 余曉青1, 周 辰1,*

(1. 河北大學 生命科學學院, 河北 保定 071002; 2. 河北大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院, 河北 保定 071000)

白介素1β(Interleukin-1β, IL-1β)是重要的促炎細胞因子, 在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和疾病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。電壓門控的鈉通道是神經(jīng)元中最重要的離子通道之一, 是產(chǎn)生再生性動作電位的基礎(chǔ), 決定了神經(jīng)元的興奮性等電學性質(zhì), 也與多種中樞疾病過程相關(guān)。然而, 現(xiàn)在還沒有直接關(guān)于IL-1β與中樞鈉通道的相互關(guān)系的研究。在該研究中, 使用全細胞膜片鉗記錄測定了IL-1β對培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元鈉電流的急性作用, 并分析了由此對動作電位的影響。結(jié)果顯示, IL-1β對鈉電流幅度只有較小的抑制, 而顯著降低鈉通道的半激活電壓, 不改變激活的斜率因子和失活性質(zhì), 這個作用引起動作電位閾值顯著降低。這些結(jié)果提示在損傷和疾病過程中, 快速釋放的IL-1β可能會增加神經(jīng)元興奮性, 從而惡化神經(jīng)損傷過程。

白介素1β; 皮層神經(jīng)元; 電壓依賴性鈉電流; 膜片鉗記錄

促炎細胞因子白介素 1β(IL-1β)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用, 參與多種生理學和病理生理學過程, 包括興奮毒性 (Fogal & Hewett, 2008) 和癲癇 (Rijkers et al, 2009) 等。最近越來越多的研究關(guān)注 IL-1β對神經(jīng)元離子通道的作用, 包括中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng), 如小直徑三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的鉀通道 (Takeda et al, 2008)、海馬神經(jīng)元中的鈣激活鉀通道 (Zhang et al, 2008) 以及培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元中的鈣通道 (Zhou et al, 2006a, b)。電壓門控的鈉通道是最重要的離子通道類型之一, 在可興奮細胞中,鈉通道激活產(chǎn)生的再生性事件是動作電位產(chǎn)生的基礎(chǔ), 并且可以決定興奮性。成纖維細胞生長因子同源因子敲除的小鼠中, 鈉通道的電生理學性質(zhì)發(fā)生改變。因此, 小腦顆粒神經(jīng)元不能反復產(chǎn)生動作電位 (Goldfarb et al, 2007)。NaV1.7通道的突變會改變不同類型的神經(jīng)元的興奮性 (Rush et al, 2006)。在外周感覺神經(jīng)元中, 鈉通道參與炎癥性和神經(jīng)性疼痛 (Hains et al, 2004; Amir et al, 2006), 并且是多種藥物處理的靶點 (Momin & Wood, 2008)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, 缺血性腦損傷鈉通道α亞基的表達下調(diào), 而β1亞基能夠促進神經(jīng)生長, β2亞基與多重硬化癥有關(guān) (Davis et al, 2004; O’Malley et al, 2009;Yao et al, 2005)。 這些都表明鈉通道在神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用。

目前只有較少的研究涉及到IL-1β對鈉通道的作用。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中, IL-1β與鈉通道都與炎癥和痛覺傳導有關(guān)。IL-1β增加痛覺感受器的興奮性,從而引起痛覺過敏 (Binshtok et al, 2008); 而鈉通道則是炎癥性痛覺過敏的效應器(Amaya et al,2006)。慢性的IL-1β處理增強痛覺神經(jīng)元中的鈉電流, 這可能是 IL-1β對痛覺傳導作用的機制之一(Liu et al, 2006)。然而, 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-1β與鈉通道的相互關(guān)系還不清楚。我們在以前的研究中發(fā)現(xiàn)10 ng/mL的IL-1β可以抑制大鼠皮層神經(jīng)元的電壓門控鈣電流和鉀電流。因此, 本研究使用了同樣劑量的 IL-1β, 研究其對皮層神經(jīng)元電壓門控鈉電流的急性作用。我們的結(jié)果顯示, IL-1β改變鈉電流的激活性質(zhì), 而電流幅度和失活性質(zhì)基本不變。由于激活性質(zhì)的改變, 也引起了動作電位閾值的降低。這些結(jié)果顯示，IL-1β急性處理可能改變中樞神經(jīng)元的興奮性。

1 材料和方法

1.1 動物

實驗動物：SD大鼠 (購自北京維通利華實驗動物科技有限公司), 飼養(yǎng)在動物房中, 室溫維持在25 ℃左右, 保持12：12 h的晝夜節(jié)律。

1.2 大鼠皮層神經(jīng)元的原代培養(yǎng)

取孕17～18 d的SD大鼠胎鼠, 斷頭, 取大腦皮層, 去除海馬和硬腦膜, 用0.25%的胰酶(Invitrogen,USA)在室溫下處理1～2 min, 吸出胰酶后, 用0.1%的胰酶抑制劑(Invitrogen, USA)終止消化。細胞懸液離心 10 min (900×g), 沉淀重懸于 Neurobasal(Invitrogen, USA)培養(yǎng)基中。使用臺盼藍排除法計數(shù)活細胞密度, 并用相同培養(yǎng)基稀釋細胞濃度至0.75×106個/mL, 將細胞接種到35 mm的培養(yǎng)皿中的無菌蓋玻片上, 蓋玻片用 12.5 μg/mL 多聚賴氨酸(Poly-D-Lysine, Sigma, USA)預處理。

培養(yǎng)基使用Neurobasal (NB; Invitrogen, USA),在使用之前, 培養(yǎng)基中加入2 mmol/L的谷氨酰胺、50 U/mL的青霉素、50 μg/mL的鏈霉素, 以及2%的B-27添加劑(Invitrogen, USA)。將培養(yǎng)皿放在含有5 %CO2/95 %空氣的恒溫培養(yǎng)箱(Sanyo, Japan)內(nèi),每3天半量換液。所有的記錄在神經(jīng)元體外培養(yǎng)的第6～10 d進行。

1.3 全細胞膜片鉗記錄

使用P-97微電極拉制儀(Sutter, USA), 通過三步拉制, 從厚壁硼硅酸鹽玻璃毛細管(南京泉水儀器廠)制作微電極, 電極尖端阻抗5～10 M?。內(nèi)充電極內(nèi)液, 成分為(mmol/L)：145 CsCl, 1 MgCl2、10 HEPES、4 TEA-Cl、5 ATP-Na2和10 EGTA, 用CsOH調(diào)節(jié)pH值為7.2。將培養(yǎng)的神經(jīng)細胞取出置于含有細胞外液的培養(yǎng)皿中, 外液成分為(mmol/L)：140 NaCl、5 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、10 葡萄糖, 用NaOH調(diào)節(jié)pH值為7.4。

全細胞電壓鉗記錄使用EPC-10膜片鉗放大器(HEKA, Germany)。形成全細胞模式后將神經(jīng)元鉗制在-80 mV, 以5 mV的電壓階躍進行去極化刺激,持續(xù)時間20 ms, 范圍-80到65 mV。記錄前進行慢電容及串聯(lián)電阻補償(60%～80%)。電流信號通過放大器后輸入計算機 PatchMaster程序中, 采樣頻率是200 kHz。為了記錄動作電位, 采用全細胞電流鉗模式。使用的外液與電壓鉗相同, 內(nèi)液成分為(mmol/L)：130葡萄糖酸鉀, 1 CaCl2、10 EGTA、2 MgCl2、10 HEPES、5 ATP-Na2、4 ATP-Mg、10磷酸肌酸t(yī)ris和0.1 GTP-Li4。在記錄前輸入超極化電流鉗制細胞在-70 mV左右, 然后輸入斜率去極化電流, 最大幅度500 pA持續(xù)時間100 ms, 以刺激產(chǎn)生動作電位。采樣頻率200 kHz, 記錄并分析其幅度和閾值等性質(zhì)。

1.4 藥物處理

記錄到穩(wěn)定的正常鈉電流后, 在外液中加入10 ng/mL的 IL-1β, 繼續(xù)記錄電壓門控的鈉電流直到給藥后20 min。

1.5 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析使用Clampfit 10.0軟件(Axon, USA)和 Excel進行, 使用 Excel XP(Microsoft, USA)和SPSS 11.5(SPSS, USA)進行統(tǒng)計分析, Sigmaplot 10.0(SPSS, USA)軟件進行作圖, 所有的數(shù)據(jù)用平均值±標準誤(SE)表示, 全部數(shù)據(jù)統(tǒng)計均使用平均值成對二樣本分析。

2 結(jié) 果

2.1 IL-1β對鈉電流幅度的作用

培養(yǎng) 6～10 d的大鼠胎鼠皮層神經(jīng)元用于膜片鉗記錄, 鉗制電壓在-80 mV, 以5 mV的去極化階躍到65 mV, 通過膜片鉗放大器記錄內(nèi)向鈉電流。在獲得穩(wěn)定的電流記錄之后, 外液中加入10 ng/mL的IL-1β, 繼續(xù)記錄直到給藥之后20 min。圖1是一個典型記錄, 通過放大器可以記錄到一個電壓依賴性的內(nèi)向電流, 并且具有快速激活和快速失活的性質(zhì), 符合電壓門控的鈉電流的特性。加入IL-1β后,電流幅度有逐漸減小的趨勢(圖1：A—C)。給藥前,鈉電流峰值出現(xiàn)在-25 mV, 因此, 使用-25 mV 下的電流幅度對 IL-1β作用時間作圖, 可以看到在給藥后電流幅度隨著時間延長而下降(圖1D)。

圖1 來自一個細胞的IL-1β對鈉電流急性作用的典型記錄Fig. 1 A typical recording of the acute effect of IL-1β

我們總結(jié)了5個細胞所得到的數(shù)據(jù), 給藥前的峰值電流都出現(xiàn)在?25 mV, 因此，使用這個電壓下的平均電流幅度作圖。結(jié)果顯示, 使用 IL-1β處理后7 min, 電流幅度的降低開始具有顯著性差異, 在處理后15 min達到極顯著水平, 最大降幅是給藥20 min后降低到對照水平的80%(圖2A)。為了全面分析 IL-1β對鈉電流的作用, 使用電流幅度對測試電壓作圖, 獲得電流－電壓關(guān)系曲線。圖 2B是圖 1中典型例子的電流－電壓關(guān)系, 可以看到給藥前峰值電流出現(xiàn)在?25 mV, 給藥后10 min和20 min的曲線顯示峰值電流出現(xiàn)在?35 mV。這表明IL-1β處理后峰值電流的位置改變, 因此，重新統(tǒng)計了峰值電流, 其結(jié)果顯示，雖然 IL-1β處理后電流幅度仍然有下降的趨勢, 但是沒有顯著性(圖2C)。

圖2 IL-1β對鈉電流幅度的作用Fig. 2 Effects of IL-1β on the amplitude of Na+ currents

2.2 IL-1β改變鈉電流的激活性質(zhì)

峰值電流的提前很可能是由于鈉通道的電生理學性質(zhì)發(fā)生了變化, 我們繼續(xù)分析了激活和失活性質(zhì)。圖3A是來自圖1中典型記錄的激活曲線, 在IL-1β處理后, 激活曲線向超極化方向平移, 這表明半激活電壓降低。統(tǒng)計顯示, 給藥后半激活電壓開始逐漸下降, 在3 min就已經(jīng)產(chǎn)生顯著差異, 5 min后差異達到極顯著水平(圖3B)。與半激活電壓下降不同, 斜率因子在給藥后沒有變化(圖 3C)。對于失活性質(zhì)的分析表明, 鈉通道的失活沒有改變(圖3D)。這些結(jié)果解釋了峰值電流提前的現(xiàn)象。

2.3 IL-1β改變動作電位的性質(zhì)

鈉通道是再生性動作電位產(chǎn)生的基礎(chǔ), 其激活性質(zhì)的改變很可能影響到動作電位的性質(zhì)。因此,我們在電流鉗模式下, 使用斜率刺激記錄了神經(jīng)元的動作電位。從典型記錄可以看出動作電位的峰值幅度不變, 但時間提前, 而閾值則降低(圖 4A)。我們分析了4組記錄中的動作電位, 峰值幅度沒有變化(圖 4B), 閾值顯著下降, 與半激活電壓的改變類似, 給藥后閾值持續(xù)降低, 處理3 min后, 就具有統(tǒng)計顯著性(圖4C)。這些結(jié)果表明, IL-1β處理通過改變鈉通道激活性質(zhì), 降低了動作電位的閾值, 并由此提示可能增加神經(jīng)元的興奮性。

圖3 IL-1β改變鈉電流的激活性質(zhì)Fig. 3 IL-1β affects activation properties of Na+ currents

圖4 IL-1β對動作電位的作用Fig. 4 Effects of IL-1β on action potential

3 討 論

最初我們對實驗結(jié)果的分析顯示, IL-1β顯著抑制了鈉電流幅度, 但進一步的分析表明, 這是由于藥物處理后峰值電流提前。因此, 在給藥前的峰值電壓下的電流幅度有顯著降低, 而比較不同時間下的峰值電流則沒有顯著差異。達到峰值的電壓提前意味著激活性質(zhì)很可能發(fā)生改變, 對鈉通道激活和失活性質(zhì)的計算確認了這一點。半激活電壓向超極化方向移動, 而激活性質(zhì)中的斜率因子和失活性質(zhì)則沒有變化。半激活電壓的降低解釋了峰值電流出現(xiàn)的提前, 幅度約為 10 mV, 同時, 也提示電壓門控的鈉通道介導的動作電位也會發(fā)生顯著改變。對動作電位的記錄表明, 幅度沒有變化, 但是閾值顯著降低, 下降的幅度與半激活電壓改變的幅度接近。

3.1 IL-1β劑量的選擇

IL-1β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種損傷和疾病過程中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)有一些研究報道了IL-1β與不同的離子通道之間的相互關(guān)系, 包括 IL-1β對海馬神經(jīng)元鈣通道 (Plata-Salamán & ffrench-Mullen,1992) 和中樞, 以及外周神經(jīng)元的鉀通道 (Takeda et al, 2008; Zhang et al, 2008) 的急性作用?，F(xiàn)在已有Zhou et al (2006a, b) 有關(guān)IL-1β對皮層鈣通道和Liu et al (2006) 對外周神經(jīng)元鈉通道的慢性作用的研究; 但是還沒有關(guān)于 IL-1β對皮層神經(jīng)元鈉通道急性作用的相關(guān)研究。本實驗中選擇了 10 ng/mL的濃度進行處理, 這是一個比較適當?shù)膭┝?。Zhou et al (2006a) 指出, 在病理學條件下腦脊液中的IL-1β濃度超過100 pg/mL, 在有活性的局部分泌區(qū)域中, IL-1β的濃度可能會高出兩個數(shù)量級, 最大達到10 ng/mL。我們以前關(guān)于IL-1β對離子通道的慢性作用的研究也使用了10 ng/mL的濃度, 發(fā)現(xiàn)該劑量的IL-1β可以抑制中樞神經(jīng)元中的鈣電流 (Zhou et al, 2006a, b) 以及鉀電流(Zhang et al, 2009)。因此,本實驗中將IL-1β的濃度設定為10 ng/mL。

3.2 IL-1β急性作用的可能的生物學意義

本文的研究結(jié)果表明, IL-1β對于中樞離子通道具有急性作用, 但與其抑制電流幅度的慢性作用結(jié)果不同, 急性作用對幅度的抑制較小, 主要影響鈉通道的激活性質(zhì); 而慢性作用則是通過抑制表達減少通道數(shù)量。因此, 只影響幅度而不改變激活性質(zhì)。通過改變激活性質(zhì), IL-1β也急性改變了動作電位的閾值, 而這是神經(jīng)元興奮性的重要指標。在外周痛覺傳導神經(jīng)元中, IL-1β顯著降低動作電位的閾值,從而造成神經(jīng)元興奮性增加, 這是炎癥性疼痛或者痛敏的重要機制 (Binshtok et al, 2008)。

在不同的處理條件下, IL-1β對中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能產(chǎn)生神經(jīng)保護或者神經(jīng)毒性作用, 對于離子通道的影響可能是IL-1β發(fā)揮其生物學功能的重要途徑之一。在視神經(jīng)損傷后, IL-1β可以抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的鈉和鉀通道, 從而產(chǎn)生保護作用 (Diem et al, 2003)。中樞神經(jīng)元興奮性增加, 則可能造成神經(jīng)元過度興奮, 釋放過多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 例如谷氨酸, 造成進一步的損傷。IL-1β對離子通道的作用也非常復雜, 在外周神經(jīng)元中, IL-1β急性處理抑制鈉電流, 而慢性處理則會增加鈉電流 (Liu et al,2006)。因此, 對IL-1β與離子通道以及神經(jīng)元電學性質(zhì)的相互關(guān)系還需要深入研究。

總之, 我們的研究表明, IL-1β急性處理通過改變鈉通道激活性質(zhì)降低了神經(jīng)元閾值, 增加了興奮性。在損傷和疾病過程中IL-1β表達快速上調(diào)。因此, 產(chǎn)生的興奮性增加可能會惡化興奮毒性, 從而造成神經(jīng)毒性作用。這些結(jié)果為進一步闡明 IL-1β的作用及其機制打下了基礎(chǔ)并提供了新的思路。

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Acute effects of IL-1β on sodium current in cortical neurons of rats

QI Cui1, ZHANG Wei-Wei2, WANG Fei1, BAO Chao-Fei1, WANG Xin-Wei1,LI Xiao-Nan1, YU Xiao-Qing1, ZHOU Chen1,*

(1.College of Life Sciences,Hebei University,Baoding071002,China; 2.School of Basic Medical Science,Hebei University,Baoding071000,China)

Interleukin-1β (IL-1β) is an important proinflammatory cytokine that plays a key role in injuries and diseases of the central nervous system (CNS). The voltage-gated Na+channel is the most important ion channel of neurons, and is essential for regenerative action potential (AP). The Na+channel also contributes to many diseases of the brain. However, relations between IL-1β and central Na+channels remain unreported. In this study, whole cell patch-clamp recording was used to investigate the acute effects of IL-1β (10 ng/mL) on voltage-dependent Na+currents and AP of cultured cortical neurons from rats. Results showed that the half-activation voltage of Na+channels and the threshold of AP, but not the amplitude, slope factor of activation, and inactivation properties, were affected by IL-1β.These data suggest that increased IL-1β in injury and disease may upregulate the excitability of neurons, and thereby exacerbate neurotoxicity.

Interleukin-1β; Cortical neurons; Voltage-dependent Na+currents; Patch-clamp recording

Q424; Q426; R338.2

A

0254-5853-(2011)03-0323-06

10.3724/SP.J.1141.2011.03323

2010-09-25；接受日期：2011-01-28

河北省教育廳科學研究計劃(Z2009109); 北京大學生物膜與膜生物工程國家重點實驗室開放課題?

Corresponding author)，E-mail: zezhou@sina.com