鐘佩茹(綜述)，王小瑩(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193)

藥物的不良反應(yīng)是引發(fā)醫(yī)源性疾病的主要原因，能夠引起嚴(yán)重的疾病甚至死亡。藥物不良反應(yīng)通常分為6種類型，即劑量依賴性藥物反應(yīng)、特異質(zhì)性藥物反應(yīng)、時(shí)間依賴性藥物反應(yīng)、藥物遲發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)以及治療失?。?］。其中特異質(zhì)性藥物反應(yīng)與體內(nèi)免疫系統(tǒng)功能相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療自身免疫性疾病的生物制劑的廣泛應(yīng)用，許多使用這類藥物的患者體內(nèi)出現(xiàn)了自身抗體［2］。并由此開創(chuàng)了藥物誘導(dǎo)性自身免疫反應(yīng)的新假說，多種藥物能夠誘發(fā)自身免疫性疾病，現(xiàn)綜述如下。

1 普魯卡因胺

普魯卡因胺在細(xì)胞外環(huán)境中被活性氧及髓過氧化物酶作用而代謝，產(chǎn)生富含活性氧的中間體。這些中間體在遇到特定靶組織(如淋巴間隔或胸腺)時(shí)具有潛在的自身免疫活性。Kretz-Rommel等［3］將普魯卡因胺活性代謝產(chǎn)物普魯卡因胺-羥胺注射入正常成年大鼠的胸腺后，迅速產(chǎn)生IgM型抗變性的DNA抗體。在第二劑注射后3周大鼠體內(nèi)又出現(xiàn)了血清IgG型抗染色體抗體。這些抗染色體抗體直接針對的是(H2A-H2B)-DNA組蛋白復(fù)合體。同時(shí)發(fā)現(xiàn)普魯卡因胺-羥胺在體外能夠阻斷成熟T淋巴細(xì)胞的滅活誘導(dǎo)。Mongey等［4］以普魯卡因胺-羥胺刺激體外培養(yǎng)的長期應(yīng)用普魯卡因胺患者的外周血單核細(xì)胞，通過檢測組蛋白特別是H2A-H2B復(fù)合物抗體，結(jié)果表明長期應(yīng)用普魯卡因胺治療的患者體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生組蛋白抗體，同時(shí)證實(shí)普魯卡因胺-羥胺具有免疫調(diào)節(jié)作用。

2 肼苯噠嗪

肼苯噠嗪通過抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制體內(nèi)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，降低T細(xì)胞甲基化，增加自身反應(yīng)性T細(xì)胞，打破周圍性自身免疫耐受，產(chǎn)生與自發(fā)性狼瘡相似的反應(yīng)［5，6］。肼苯噠嗪的作用與絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑相似，能夠抑制T細(xì)胞胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致小鼠藥物誘導(dǎo)性狼瘡模型中抗dsDNA抗體的產(chǎn)生［7］。研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性狼瘡和肼苯噠嗪引起的狼瘡中，蛋白激酶Cδ磷酸化障礙可引起胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制的缺陷［8］。

3 二甲胺四環(huán)素

二甲胺四環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗生素，可用于治療痤瘡。然而，二甲胺四環(huán)素能夠引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫性疾病(包括血清病樣反應(yīng)、藥物性狼瘡、自身免疫性肝炎)［9］。一項(xiàng)對60例二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性狼瘡患者和24例二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性自身免疫性肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中13例患者同時(shí)患有狼瘡和肝炎［10］。在這些患者中，典型的特征包括對稱性多關(guān)節(jié)痛或多關(guān)節(jié)炎、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANAs)陽性及肝臟酶升高。二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性狼瘡發(fā)生的可能機(jī)制是二甲胺四環(huán)素的活性代謝產(chǎn)物致使人體產(chǎn)生抗交叉反應(yīng)性微粒體細(xì)胞色素的抗體，從而引起免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致核染色質(zhì)的降解。

4 腫瘤壞死因子抑制劑

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑為常用的免疫調(diào)節(jié)劑。TNF抑制劑能夠用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病，但是具有誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生以及狼瘡樣綜合征的不良反應(yīng)［11］。

使用TNF抑制劑的患者體內(nèi)常常被檢出有ANAs，但是不同報(bào)道的發(fā)生率差異很大。英利昔單抗是針對TNF-α的單克隆抗體。在一項(xiàng)對類風(fēng)濕患者的研究中，156例患者接受英利昔單抗治療，37例患者接受安慰劑治療，結(jié)果顯示，22例接受英利昔單抗治療患者體內(nèi)出現(xiàn)抗dsDNA抗體，而僅有1例表現(xiàn)自限性臨床狼瘡綜合征［12］。另一項(xiàng)包括125例接受英利昔單抗治療的克羅恩病患者的研究報(bào)道［13］，超過75%的患者是在用藥治療不足3次時(shí)出現(xiàn)自身抗體，ANAs陽性率為56.8%。目前仍不清楚 TNF抑制劑誘導(dǎo)狼瘡的發(fā)生機(jī)制。TNF抑制劑可能干擾正常的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致對自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的清除率降低［14］。而且，細(xì)胞凋亡受到干擾，細(xì)胞死亡將不受調(diào)節(jié)而且具有隨意性［15］。

采用TNF抑制劑治療的患者經(jīng)常會出現(xiàn)感染率增加［16］。8例接受依那西普治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，每周用藥2次，每次用藥25 mg，連續(xù)85周后出現(xiàn)了金黃色葡萄球菌引起的鼻部、支氣管感染或者大腸埃希菌引起的尿路感染，并且在其體內(nèi)檢測出抗心磷脂IgG及抗DNA抗體。接受抗生素治療后，抗體水平降至正常［17］。研究表明，感染會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生［18］，如自身免疫性甲狀腺炎、風(fēng)濕熱或格林-巴利綜合征等［19］。

5 D青霉胺

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)D青霉胺與狼瘡以及其他各種自身免疫性疾病有相關(guān)性，包括重癥肌無力、天皰瘡、類天皰瘡、膜性腎小球腎炎、多肌炎及皮肌炎。以Brown Norway鼠制備D青霉胺誘導(dǎo)性自身免疫疾病模型，研究發(fā)現(xiàn)青霉胺與巨噬細(xì)胞上醛基的相互作用導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞的活化［20］。實(shí)驗(yàn)性耗竭巨噬細(xì)胞可以顯著降低發(fā)病率，表明細(xì)胞類型及其之間的可能相互作用在誘導(dǎo)藥物性自身免疫性疾病中至關(guān)重要［21］。

6 奎尼丁

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)奎尼丁與自身免疫性多關(guān)節(jié)病(源于藥物誘導(dǎo)性狼瘡綜合征)相關(guān)［22］。停藥后再次服用奎尼丁導(dǎo)致自身免疫性疾病會再次復(fù)發(fā)。同時(shí)，在患者體內(nèi)能夠檢測到抗H2A-H2B復(fù)合物及抗H3-H4復(fù)合物的抗組蛋白IgG型抗體。在1例奎尼丁誘導(dǎo)性低凝血酶原血癥患者體內(nèi)檢測到了抗磷脂抗體［23］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［24］，奎尼丁與普魯卡因胺具有相似的作用，能夠影響巨噬細(xì)胞處理凋亡小體及壞死胸腺細(xì)胞。

7 柳氮磺胺吡啶

研究顯示柳氮磺胺吡啶與自身免疫性疾病相關(guān)。研究報(bào)道的2例應(yīng)用柳氮磺胺吡啶患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗(H2A-H2B)-DNA復(fù)合物的IgG抗體［25］。一項(xiàng)研究報(bào)道［26］，41例采用柳氮磺胺吡啶治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中有4例患者出現(xiàn)了皮疹和(或)ANAs陽性。這4例患者血清白細(xì)胞介素(interleukin，IL)10水平高于對照組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(未出現(xiàn)自身抗體或狼瘡相關(guān)性癥狀)，但是停止服用柳氮磺胺吡啶后，其血清IL-10水平便會降低。細(xì)胞因子與藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病之間的關(guān)系僅是推測，柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)產(chǎn)生自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

8 他汀類藥物

羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物，常被用于動脈粥樣硬化相關(guān)性心血管事件的一級預(yù)防和二級預(yù)防。2007年的一篇綜述回顧了28例他汀類藥物相關(guān)性免疫反應(yīng)［27］。其中10例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，3例為亞急性皮膚紅斑狼瘡，還有幾例為多肌炎和皮肌炎，另外有1例是天皰瘡樣扁平苔蘚。作用機(jī)制可能是他汀類藥物的細(xì)胞凋亡作用，導(dǎo)致核抗原的釋放，而核抗原可誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生［28］。他汀類藥物還可能直接作用于T細(xì)胞，改變T輔助細(xì)胞的平衡，導(dǎo)致出現(xiàn)自身抗體和臨床免疫反應(yīng)。值得注意的是已經(jīng)有人提出他汀類藥物能夠用來治療自身免疫性疾病，其依據(jù)推斷是膽固醇平衡能夠保護(hù)關(guān)鍵細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)(如脂筏)［29］。

9 小結(jié)

藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病的作用機(jī)制因藥物種類不同而不同，但最終會因機(jī)體喪失對自身抗原的免疫耐受而產(chǎn)生自身抗體。認(rèn)識原發(fā)性和藥物誘導(dǎo)性自身免疫反應(yīng)，將有助于提高對這些疾病機(jī)制的理解。建立合適的藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病的動物模型，成為研究其發(fā)病機(jī)制的有效手段。通過研究基因易感性及環(huán)境激發(fā)因素，有助于預(yù)測以及預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］Edwards IR，Aronson JK.Adverse drug reactions:definitions，diagnosis，andmanagement［J］.Lancet，2000，356(9237):1255-1259.

［2］Ramos-Casals M，Roberto-Perez-Alvarez，Diaz-Lagares C，et al.Autoimmune diseases indused by biological agents:a double-edged sword?［J］.Autoimmun Rev，2010，9(3):188-193.

［3］Kretz-Rommel A，Duncan SR，Rubin RL.Autoimmunity caused by disruption of central T cell tolerance.A murine model of drug-induced lupus［J］.J Clin Invest，1997，99(8):1888-1896.

［4］Mongey AB，Hess E.In vitro production of antibodies to histones in patients receiving chronic procainamide therapy［J］.J Rheumatol，2001，28(9):1992-1998.

［5］Gorelik G，Richardson B.Key role of ERK pathway signaling in lupus［J］.Autoimmunity，2010，43(1):17-22.

［6］Chang C，Gershwin ME.Drugs and autoimmuity——a contemporary review and mechanistic approach［J］.J Autoimmun，2010，34(3):J266-J275.

［7］Deng C，Lu Q，Zhang Z，et al.Hydralazine may induce autoimmunity by inhibiting extracellular signal-regulated kinase pathway signaling［J］.Arthritis Rheum，2003，48(3):746-756.

［8］Gorelik G，F(xiàn)ang JY，Wu A，et al.Impaired T cell protein kinase C delta activation decreases ERK pathway signaling in idiopathic and hydralazine-induced lupus［J］.J Immunol，2007，179(8):5553-5563.

［9］Eichenfield AH.Minocycline and autoimmunity［J］.Curr Opin Pediatr，1999，11(5):447-456.

［10］Angulo JM，Sigal LH，Espinoza LR.Coexistent minocycline-induced systemic lupus erythematosus and autoimmune hepatitis［J］.Semin Arthritis Rheum，1998，28(3):187-192.

［11］Kocharla L，Mongey AB.Is the development of drug-related lupus a contraindication for switching from one TNF alpha inhibitor to another?［J］.Lupus，2009，18(2):169-171.

［12］Charles PJ，Smeenk RJ，De Jong J，et al.Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab，a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha:findings in open-label and randomized placebo-controlled trials［J］.Arthritis Rheum，2000，43(11):2383-2390.

［13］Vermeire S，Noman M，Van Assche G，et al.Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease:a prospective cohort study［J］.Gastroenterology，2003，125(1):32-39.

［14］Mackay IR，Leskovsek NV，Rose NR.Cell damage and autoimmunity:a critical appraisal［J］.J Autoimmun，2008，30(1/2):5-11.

［15］Lleo A，Selmi C，Invernizzi P，et al.The consequences of apoptosis in autoimmunity［J］.J Autoimmun，2008，31(3):257-262.

［16］Raychaudhuri SP，Nguyen CT，Raychaudhuri SK，et al.Incidence and nature of infectious disease in patients treated with anti-TNF agents［J］.Autoimmun Rev，2009，9(2):67-81.

［17］Ferraccioli G，Mecchia F，Di Poi E，et al.Anticardiolipin antibodies in rheumatoid patients treated with etanercept or conventional combination therapy:direct and indirect evidence for a possible association with infections［J］.Ann Rheum Dis，2002，61(4):358-361.

［18］Pordeus V，Szyper-Kravitz M，Levy RA，et al.Infections and autoimmunity:a panorama［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2008，34(3):283-299.

［19］Wasserman EE，Nelson K，Rose NR，et al.Infection and thyroid autoimmunity:a seroepidemiologic study of TPOaAb［J］.Autoimmunity，2009，42(5):439-446.

［20］Li J，Uetrecht JP.D-Penicillamine-induced autoimmunity:relationship to macrophage activation［J］.Chem Res Toxicol，2009，22(9):1526-1533.

［21］Masson MJ，Teranishi M，Shenton JM，et al.Investigation of the involvement of macrophages and T cells in D-penicillamine-induced autoimmunity in the brown Norway rat［J］.J Immunotoxicol，2004，1(2):79-93.

［22］Cohen MG，Kevat S，Prowse MV，et al.Two distinct quinidine-induced rheumatic syndromes［J］.Ann Intern Med，1988，108(3):369-371.

［23］Clauser S，F(xiàn)ischer AM，Darnige L.Quinidine-induced lupus anticoagulant，hypoprothrombinemia，and antiprothrombin antibodies［J］.Am J Hematol，2007，82(4):330.

［24］Ablin J，Verbovetski I，Trahtemberg U，et al.Quinidine and procainamide inhibit murine macrophage uptake of apoptotic and necrotic cells:a novel contributing mechanism of drug-induced-lupus［J］.Apoptosis，2005，10(5):1009-1018.

［25］Bray VJ，West SG，Schultz KT，et al.Antihistone antibody profile in sulfasalazine induced lupus［J］.J Rheumatol，1994，21(11):2157-2158.

［26］Gunnarsson I，Nordmark B，Hassan Bakri A，et al.Development of lupus-related side-effects in patients with early RA during sulphasalazine treatment-the role of IL-10 and HLA［J］.Rheumatology(Oxford)，2000，39(8):886-893.

［27］No?l B.Lupus erythematosus and other autoimmune diseases related to statin therapy:a systematic review［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(1):17-24.

［28］Chapman-Shimshoni D，Yuklea M，Radnay J，et al.Simvastatin induces apoptosis of B-CLL cells by activation of mitochondrial caspase 9［J］.Exp Hematol，2003，31(9):779-783.

［29］Ehrenstein MR，Jury EC，Mauri C.Statins for atherosclerosis——as good as it gets?［J］.N Engl J Med，2005，352(1):73-75.