連建強(qiáng)(綜述)，董樂樂，柳茂林(審校)

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨二科，內(nèi)蒙古包頭014010)

骨質(zhì)疏松癥是一種多病因的全身性骨骼疾病，好發(fā)于老年人及絕經(jīng)后婦女，它是一種以骨量降低、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退變導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)性增大為特征的代謝性疾病。其臨床癥狀多為骨骼疼痛和骨折。全球發(fā)病率已超過25%，發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第7位［1］。目前，抗骨質(zhì)疏松藥物主要有骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進(jìn)劑三大類，現(xiàn)就骨吸收抑制劑降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展予以綜述。

1 降鈣素的發(fā)展

1961年，Coop［2］首先命名能降低血鈣的激素為“降鈣素”。1963年，Hirsch［3］研究證實(shí)降鈣素由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌。1969年，Guttmann等［4］合成了鮭魚降鈣素。1985年，美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)合成鮭魚降鈣素用于治療骨質(zhì)疏松癥［5］。目前，能夠人工合成的降鈣素有4種，即鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素和豬降鈣素，前兩種比較常用。

2 降鈣素對(duì)骨質(zhì)疏松癥的作用

降鈣素是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素，能適當(dāng)抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨中鈣離子向血液中釋放，從而降低血液中鈣離子的濃度。同時(shí)，在骨質(zhì)疏松骨折愈合的早期，降鈣素能抑制Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，防止過度炎性反應(yīng)。在骨折愈合晚期，降鈣素能促進(jìn)成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)，抑制Ⅱ型膠原mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨性骨痂向骨性骨痂轉(zhuǎn)換，促進(jìn)骨形成。表明降鈣素在體內(nèi)能作用于成骨細(xì)胞，影響膠原mRNA的表達(dá)，對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折愈合早期和骨折后期的修復(fù)均有重要促進(jìn)作用，有關(guān)降鈣素調(diào)控膠原mRNA表達(dá)的機(jī)制尚不明確［6］。目前對(duì)成骨細(xì)胞膜上是否存在降鈣素受體，尚存爭(zhēng)議［7］。部分學(xué)者認(rèn)為其部分機(jī)制可能系降鈣素促進(jìn)某些細(xì)胞因子(如促生長(zhǎng)因子1)分泌，通過自分泌對(duì)成骨細(xì)胞發(fā)揮作用［8］，但學(xué)界尚未達(dá)成共識(shí)。并且降鈣素是強(qiáng)有力的骨吸收拮抗劑，對(duì)骨質(zhì)疏松性骨痛有很好的鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn)，成年后降鈣素含量隨年齡的增加而逐漸下降，降鈣素儲(chǔ)備能力的降低可能參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生［9］。

骨質(zhì)疏松癥既有骨量的變化，又有骨質(zhì)量(骨結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能)的改變［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素能減少骨量丟失，促進(jìn)礦化，加快骨痂的形成，促進(jìn)骨折愈合，同時(shí)能提高骨生物力學(xué)特性和抗骨折能力［11］。Lems等［12］流行病學(xué)研究表明，降鈣素可使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎體骨折發(fā)生患者數(shù)明顯降低。林華等［10］把135例原發(fā)性骨質(zhì)疏松婦女隨機(jī)分成降鈣素+鈣劑組與鈣劑組，隨訪1年后提出降鈣素確實(shí)可以提高骨質(zhì)量，降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率。還有研究表明，應(yīng)用鮭魚降鈣素后鎮(zhèn)痛總有效率達(dá)95%，疼痛平均由1.93降至1.06，用藥3 d后開始明顯起效［13］。其止痛機(jī)制可能與其作用中樞感受區(qū)的特異性受體，抑制前列腺素及刺激內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)β內(nèi)啡肽的釋放有關(guān)。目前，關(guān)于骨質(zhì)疏松性骨疼的機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與骨組織機(jī)械變形壓迫神經(jīng)、骨鈣動(dòng)員增加及化學(xué)因子的異常刺激有關(guān)。尤其是降鈣素的止痛作用不受納洛酮的破壞，并與嗎啡有協(xié)同作用，除此之外，還可治療創(chuàng)傷性急性骨萎縮引起的疼痛。還有研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素對(duì)51～55歲年齡段骨質(zhì)疏松癥患者升高骨密度效果最好，其他年齡段骨質(zhì)疏松癥患者要提高骨密度可用別的抗骨質(zhì)疏松藥配合治療，這樣根據(jù)成本-效益分析，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度可節(jié)省衛(wèi)生資源［14］。因此，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療也要個(gè)體化，有針對(duì)性地用藥。

3 降鈣素的用法用量

降鈣素類制劑應(yīng)用劑量與療程要視病情及患者的自身?xiàng)l件而定，不可一概而論，目前臨床上應(yīng)用情況列舉如下。

2008年骨質(zhì)疏松骨折診療指南指出:鮭魚降鈣素皮下或肌內(nèi)注射50 U/d，根據(jù)病情每周2～5次，鼻噴劑200 U/d。應(yīng)用降鈣素，少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅并伴有發(fā)熱感、關(guān)節(jié)痛、多尿、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)，其中多數(shù)患者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)自行緩解，個(gè)別患者出現(xiàn)過敏性休克［15］。

Chesnut等［16］研究顯示，給予絕經(jīng)后的婦女200～400 U/d的鮭魚降鈣素，新的脊椎骨折發(fā)生率降低33%～36%，脊椎骨密度增加了1%～5%。2008年，楊惠光［17］研究表明應(yīng)用鮭魚降鈣素50 U肌內(nèi)注射，每日1次，連用2周后改為隔日1次，連續(xù)使用3個(gè)月。同時(shí)聯(lián)合口服鈣劑:鈣爾奇 D(含元素鈣600 mg，維生素D 125 U)600 mg，每日1次。連續(xù)用藥3個(gè)月后停1～2周，再重新啟動(dòng)下一個(gè)療程的治療。其效果明顯優(yōu)于連續(xù)單純用藥。2007年，Tang等［18］最新系統(tǒng)綜述了近64 000例受試者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，50歲以上男女每天攝入1200 mg以上鈣和(或)800 U以上維生素D可使骨質(zhì)疏松性骨折降低12%，服用鈣和維生素D的依順率在80%以上的受試者中可使骨質(zhì)疏松骨折降低24%，明顯高于依順率低的受試者。郭世紱［19］指出降鈣素長(zhǎng)期不間歇的用藥，可產(chǎn)生“逃逸”現(xiàn)象，使藥物出現(xiàn)抵抗，失去作用。林伯庚等［20］研究表明，連續(xù)應(yīng)用降鈣素6個(gè)月不會(huì)出現(xiàn)“逃逸”現(xiàn)象，并主張長(zhǎng)療程降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥。

20世紀(jì)初，Reginster等［21］報(bào)道，降鈣素使用 12個(gè)月后，40%～70%的患者可出現(xiàn)受體下調(diào)節(jié)現(xiàn)象，從而使藥效降低。并指出降鈣素臨床效應(yīng)時(shí)間為12～18個(gè)月，24個(gè)月后骨丟失與對(duì)照組相同。2008年，Ebeling［22］指出，男性骨質(zhì)疏松癥患者，不管藥物治療與否，需每隔兩年重新評(píng)估骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素、繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因及臨床征象。

4 聯(lián)合用藥及骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防

2003年，WHO發(fā)表的骨質(zhì)疏松防治藍(lán)皮書明確指出鈣劑的補(bǔ)充主要用于低鈣攝入人群以及缺鈣的老年人，長(zhǎng)期補(bǔ)鈣是有益的，補(bǔ)鈣1年后骨密度每年約有0.25%的正性作用，如果絕經(jīng)后持續(xù)30年則有7.5%的累積期望效應(yīng)［23］。美國(guó)食品藥物管理局把鈣劑作為食品管理，而不是藥品管理，主張治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)鈣劑與骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用。張華儔等［23］經(jīng)不同區(qū)組對(duì)比研究表明三聯(lián)用藥(鈣劑、活性維生素D3、降鈣素)對(duì)于提高骨密度、骨強(qiáng)度，降低新發(fā)骨折的發(fā)生率有一定意義。許潔等［24］也證明鮭魚降鈣素、骨化三醇和仙靈骨葆聯(lián)合應(yīng)用對(duì)治療中老年骨質(zhì)疏松性骨折有良好療效。WHO把鈣劑和維生素D類藥物的聯(lián)合應(yīng)用作為治療骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)藥物，對(duì)于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的患者應(yīng)采用三聯(lián)用藥，根據(jù)患者的不同情況，加用降鈣素和而磷酸鹽類藥物才能取得比較好的療效。

單獨(dú)使用降鈣素可引起低血鈣及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，單獨(dú)使用鈣劑可致高血鈣、腎結(jié)石及心血管疾病等，單純用維生素D類藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥無明顯作用。因此，通常將降鈣素與鈣劑、維生素D類藥物聯(lián)合應(yīng)用。2008年，骨質(zhì)疏松骨折診療指南指出:骨折后抗骨質(zhì)疏松前三位用藥(抗骨質(zhì)疏松“三聯(lián)”用藥):①合理使用鈣劑，鈣需要量800～1200 mg/d。② 活 性 維 生 素 D3，0.25～0.5 μg/d。③降鈣素，50 U/d，皮下或肌內(nèi)注射，鼻噴劑200 U/d。

骨質(zhì)疏松癥的最嚴(yán)重后果是骨質(zhì)疏松性骨折，其特點(diǎn)及治療難點(diǎn):①長(zhǎng)期臥床，加重骨質(zhì)疏松。②骨折部位骨量少，多為粉碎性骨折，難復(fù)位。③內(nèi)固定穩(wěn)定性差，易拔出。④再骨折風(fēng)險(xiǎn)大。⑤骨折愈合慢，延遲愈合甚至不愈合。⑥多見于老年人，常合并其他臟器疾病。⑦致殘率、致死率高。因此，骨質(zhì)疏松性骨折有別于一般的創(chuàng)傷性骨折，既要重視治療也要積極預(yù)防(三級(jí)預(yù)防:病因預(yù)防、“三早”預(yù)防、康復(fù)治療)。首先，預(yù)防主要危險(xiǎn)因素:跌倒、低骨密度、脆性骨折史、年齡＞65歲、有骨折家族病史。其次，注意次要危險(xiǎn)因素:嗜煙、酗酒、低體質(zhì)量指數(shù)、性腺功能減退、早期絕經(jīng)(＜45歲)、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、影響骨代謝藥物使用(糖皮質(zhì)激素、肝素等)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。針對(duì)危險(xiǎn)因素，專家們提出如下預(yù)防措施:戒煙限酒，均衡膳食;保持適度體質(zhì)量;堅(jiān)持平衡性鍛煉;增加日照;預(yù)防跌倒;預(yù)防性正確用藥。

5 結(jié)語(yǔ)

雖降鈣素在治療骨質(zhì)疏松癥起到了很大功效，但仍有許多問題需要解決。如用藥的準(zhǔn)確療程，最佳年齡段，遠(yuǎn)期并發(fā)癥，具體作用機(jī)制、如何消除降鈣素的“脫逸”現(xiàn)象，口服制劑的研制，不同病種的用藥選擇等，隨著上述問題的解決，降鈣素的應(yīng)用空間將更加廣闊。

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