宋淑菊(綜述)，段 婷(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院風(fēng)濕科，北京100050)

B淋巴細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)是腫瘤壞死因子超家族的成員，其作用主要是在三種特異性結(jié)合的受體跨膜激活、鈣調(diào)和親環(huán)素配基相互作用因子(transmem-brane activator and CAML-interactor，TACI)、B 細(xì)胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和 B細(xì)胞活化因子受體(B cell activating factor receptor，BAFF-R)相互協(xié)調(diào)作用下產(chǎn)生的。它能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增生、分化和產(chǎn)生免疫球蛋白，在體液免疫中起著重要作用［1］。干燥綜合征(Sj?gren's syndrome，SS)是一類以損傷外分泌腺而導(dǎo)致口、眼干燥為特征的自身免疫性疾病，其B細(xì)胞活性異常，患者血清中出現(xiàn)抗SSA、SSB等抗體，在唾液腺、腮腺、淚腺等外分泌腺中，正常組織被破壞，有成灶狀聚集的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。BLyS及其受體在SS的發(fā)病中起著重要作用，現(xiàn)就其作用及相應(yīng)的治療前景予以綜述。

1 BLyS與SS的關(guān)系

1.1 BLyS的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及功能 人BLyS基因定位于染色體13q32～34，其表達(dá)產(chǎn)物是一個(gè)典型的Ⅱ型跨膜蛋白，在體內(nèi)BLyS有膜結(jié)合型和可溶性兩種活性形式，膜結(jié)合型BLyS全長(zhǎng)為285個(gè)氨基酸，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，其中47～73氨基酸為跨膜區(qū)，74～285氨基酸為胞外區(qū)，133～285氨基酸為其發(fā)揮功能的主要區(qū)域。128～285位氨基酸殘基區(qū)域含有與受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域?？扇苄訠LyS是由膜結(jié)合型BLyS在第132或133氨基酸殘基位置上發(fā)生水解脫落而形成，含有152個(gè)氨基酸。BLyS具有腫瘤壞死因子家族特征性結(jié)構(gòu)，富含β-折疊片層的同源三聚體，在三聚體的中央含兩個(gè)鎂離子，能夠穩(wěn)定蛋白功能。

BLyS主要在脾臟、淋巴結(jié)和骨髓中表達(dá)，在胎盤、心臟、肺、胎肝、胸腺及胰腺中少量表達(dá)。BLyS以溶解或結(jié)合形式在各種細(xì)胞膜上表達(dá)，包括單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及抗原遞呈細(xì)胞。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)10、干擾素(interferon，IFN)γ和IFN-α可促進(jìn)BLyS的表達(dá)，IL-4 可抑制 BLyS 的表達(dá)［2］。

BLyS具有調(diào)控B細(xì)胞成熟、促進(jìn)免疫球蛋白分泌、輔助T細(xì)胞活化和參與自身免疫等功能。BLyS有明顯的B細(xì)胞趨向性，是脾臟生發(fā)中心形成、抗體親和力成熟、記憶B細(xì)胞形成及B細(xì)胞正常發(fā)育的必要條件。研究發(fā)現(xiàn)［3］，存在于骨髓中的B細(xì)胞的發(fā)育和選擇不依賴于BLyS，但當(dāng)B細(xì)胞離開(kāi)骨髓，BLyS便成為外周B細(xì)胞存活和成熟以及T、B細(xì)胞激活的主要細(xì)胞因子。BLyS是B細(xì)胞增生、分化的共刺激因子，可誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞分泌IgG、IgM和IgA等。BLyS還可增加T細(xì)胞依賴和非T細(xì)胞依賴的抗體反應(yīng)。BLyS與其受體結(jié)合可激活核因子κB，活化的核因子κB促進(jìn)Bcl-2家族的抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄從而抑制B細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致B細(xì)胞生存周期延長(zhǎng)，引起持續(xù)性體液免疫過(guò)程，激發(fā)抗體的產(chǎn)生［4］。

1.2 BLyS在SS發(fā)病中的作用研究 在對(duì)BLyS轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著轉(zhuǎn)基因小鼠的生長(zhǎng)，可出現(xiàn)SS樣改變，表現(xiàn)為涎腺炎和唾液分泌減少，頜下腺組織學(xué)分析有灶性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和腺體破壞，與人SS的臨床特征相同。

在人SS患者的唾液腺中BLyS表達(dá)水平升高。Szodoray等［5］研究表明，在有炎癥的涎腺中BLyS的表達(dá)水平明顯上調(diào)。對(duì)涎腺組織中BLyS表達(dá)細(xì)胞的凋亡研究表明凋亡水平的下降導(dǎo)致了局部組織的BLyS過(guò)表達(dá)。在涎腺組織中過(guò)表達(dá)BLyS的細(xì)胞來(lái)源研究中，Lavie等［6］發(fā)現(xiàn)，SS患者唾液腺中浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞高表達(dá)BLyS蛋白，而腺泡細(xì)胞則不表達(dá)，并且BLyS陽(yáng)性細(xì)胞的周圍出現(xiàn)大量的B細(xì)胞。正常對(duì)照組的唾液腺中，一些導(dǎo)管上皮細(xì)胞弱表達(dá)BLyS，腺泡細(xì)胞不表達(dá)BLyS，免疫熒光染色證明SS患者中表達(dá)的BLyS的細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。Daridon等［7］用原位雜交法測(cè)定BLyS轉(zhuǎn)錄體與染色的膜標(biāo)志物結(jié)合，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定培養(yǎng)的上皮細(xì)胞來(lái)研究SS患者涎腺中表達(dá)BLyS的細(xì)胞，結(jié)果觀察到BLyS轉(zhuǎn)錄體不僅在上皮細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上表達(dá)，也在局部浸潤(rùn)的B細(xì)胞上表達(dá)。Ittah等［8］在研究SS損傷的主要靶向細(xì)胞涎腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)BLyS的情況時(shí)，用IL-10、腫瘤壞死因子 α、IFN-α、IFN-γ 分別和涎腺上皮細(xì)胞培養(yǎng)，結(jié)果 IFN-α的刺激明顯增加了 BlyS mRNA在SS患者涎腺上皮細(xì)胞上的表達(dá)，這些細(xì)胞在SS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

在SS患者的血清中同樣發(fā)現(xiàn)BLyS表達(dá)水平升高。Mariette等［9］測(cè)定SS患者血清BLyS水平并分析其與自身抗體的相關(guān)性，結(jié)果表明SS患者血清BLyS水平高于健康對(duì)照者;抗SSA抗體、抗SSB抗體陽(yáng)性患者血清BLyS水平高于陰性患者;出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥的患者血清BLyS高于其他患者，說(shuō)明SS患者血清BLyS水平是升高的，并與自身抗體水平明顯相關(guān)。Candon等［10］研究也發(fā)現(xiàn)SS患者血清抗SSA和SSB抗體水平和循環(huán)中的BLyS水平明顯相關(guān)。BLyS在激活特異性自反應(yīng)B細(xì)胞和調(diào)節(jié)體內(nèi)自身抗體產(chǎn)生中起重要作用。國(guó)內(nèi)研究也證實(shí)［11，12］，血清 BLyS 水平與 SS 患者的免疫球蛋白IgG、丙種球蛋白、類風(fēng)濕因子呈正相關(guān)，與高滴度的自身抗體也存在著相關(guān)性。

在對(duì)SS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞的BLyS表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，外周血單個(gè)核細(xì)胞和單核細(xì)胞的BlyS mRNA水平?jīng)]有差異，單核細(xì)胞是分泌BLyS的主要細(xì)胞，IFN-α刺激后BlyS mRNA水平明顯增高，患者T細(xì)胞分泌BLyS高于對(duì)照組，但低于單核細(xì)胞水平，刺激T細(xì)胞沒(méi)有改變BlyS的分泌水平［13］。

在研究SS患者的外周血B細(xì)胞凋亡情況及BLyS對(duì)與IgG產(chǎn)生有關(guān)的B細(xì)胞的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)SS的Bcl-2陽(yáng)性B細(xì)胞明顯增加，凋亡率降低［5］。明顯的抗凋亡作用可能是由BLyS和B細(xì)胞細(xì)胞因子介導(dǎo)的，在高丙種球蛋白血癥患者中尤其顯著。體外實(shí)驗(yàn)服用人可溶性BLyS可以導(dǎo)致明顯的B細(xì)胞凋亡減少，且在SS尤為顯著。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)增高的BLyS提供抗凋亡信號(hào)給B細(xì)胞。因此，導(dǎo)致SS患者B細(xì)胞的壽命延長(zhǎng)，進(jìn)一步促發(fā)抗體的產(chǎn)生。而且通過(guò)BLyS刺激的異常凋亡反應(yīng)，可保持病理性的B細(xì)胞刺激作用，繼而使體液自身免疫反應(yīng)延續(xù)。

多項(xiàng)研究結(jié)果都提示BLyS在SS發(fā)病中起著重要作用。BLyS刺激B細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量自身抗體，這是持續(xù)存在的自身抗原促進(jìn)自身免疫性B細(xì)胞打破免疫耐受的結(jié)果［14］。在SS中BLyS過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致B細(xì)胞轉(zhuǎn)化階段自身反應(yīng)性B細(xì)胞增生，BLyS過(guò)表達(dá)與B細(xì)胞耐受被打破和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)，還與B細(xì)胞亞型的異常分布和血中B細(xì)胞高反應(yīng)性有關(guān)。

2 BLyS受體與SS的關(guān)系

2.1 BLyS受體的結(jié)構(gòu)、分布與功能 BLyS的受體有三個(gè)，分別是BCMA、TACI和BAFF-R，屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，三種受體主要在B細(xì)胞上表達(dá)，均通過(guò)一個(gè)小的結(jié)構(gòu)域結(jié)合BLyS，受體的表達(dá)受T、B細(xì)胞的控制。BLyS的三種受體在與BLyS結(jié)合時(shí)發(fā)揮的作用不同。BLyS促進(jìn)B細(xì)胞成熟、延長(zhǎng)成熟B細(xì)胞的壽命以及輔助T細(xì)胞活化的作用主要是通過(guò)BAFF-R實(shí)現(xiàn)的。

BAFF-R是BLyS的特異性受體，它只與BLyS分子結(jié)合，不能與腫瘤壞死因子家族的其他配體結(jié)合。鼠的BAFF-R與人BAFF-R的同源性為56%，且半胱氨酸殘基數(shù)量和空間結(jié)構(gòu)高度保守。人BAFF-R基因定位于染色體22q13.1～13.31，由187個(gè)氨基酸組成，表達(dá)在所有小鼠脾臟B細(xì)胞和人類外周血B細(xì)胞表面。BAFF-R在其胞外序列中只有4個(gè)半胱氨酸殘基，構(gòu)成部分的半胱氨酸富集區(qū)結(jié)構(gòu)，是目前發(fā)現(xiàn)的最小的半胱氨酸富集區(qū)序列，但BAFF-R和BLyS卻可以高親和力結(jié)合。BAFF-R與BLyS結(jié)合的特異性使其不同于BCMA和TACI。后兩者除了與BLyS結(jié)合外，還是另一個(gè)腫瘤壞死因子家族成員增殖誘導(dǎo)配體的受體，且它們與BLyS的親和力明顯低于BAFF-R與BLyS的親和力。B細(xì)胞的發(fā)育受到多種配體/受體間作用的調(diào)控，BAFF-R對(duì)于BLyS介導(dǎo)的B細(xì)胞的增殖、成熟和分化有著明顯的正向調(diào)控作用，是成熟B細(xì)胞生存和產(chǎn)生效應(yīng)性T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答所需要的主要受體［15］。

BCMA是一個(gè)185個(gè)氨基酸組成的非糖基化單鏈蛋白，為Ⅲ型跨膜蛋白，胞外序列區(qū)很短，只有一個(gè)半胱氨酸富集區(qū)，大多數(shù)BCMA蛋白定位于胞內(nèi)高爾基體內(nèi)，BCMA基因位于16p13，mRNA全長(zhǎng)為1200 bp。BCMA主要表達(dá)于成熟的B淋巴細(xì)胞和扁桃體生發(fā)中心B細(xì)胞表面，但更多以分泌型的形式出現(xiàn)。BCMA缺陷對(duì)于外周B細(xì)胞的數(shù)量、成熟B細(xì)胞或者各種外周B細(xì)胞亞型的分布，以及B淋巴細(xì)胞的平均壽命都沒(méi)有明顯的影響或改變，這些表明BCMA似乎是BLyS的“多余受體”。BCMA對(duì)B細(xì)胞的發(fā)育也沒(méi)有重要的作用，因?yàn)锽CMA在成熟B細(xì)胞到漿細(xì)胞分化階段表達(dá)，所以推測(cè)它可能在B細(xì)胞的激活和終止分化上起著重要的作用。另外，觀察到在BCMA缺陷鼠中TACI表達(dá)量卻有上調(diào)，可能增加TACI的表達(dá)可以補(bǔ)償BCMA的功能。

TACI是三個(gè)受體中最長(zhǎng)的，由293個(gè)氨基酸組成，含有2個(gè)半胱氨酸富集區(qū)，mRNA全長(zhǎng)約1.4 kb，是Ⅲ型跨膜蛋白。TACI主要由B細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表達(dá)。對(duì)TACI-/-小鼠的研究表明［16］，這個(gè)受體具有雙重效應(yīng):一方面TACI參與T細(xì)胞非依賴性抗原的免疫應(yīng)答，起到正向調(diào)控作用;另一方面下調(diào)B細(xì)胞活化和增殖，起到負(fù)性調(diào)控作用。TACI缺陷的小鼠表現(xiàn)為外周B細(xì)胞增多、抗原合成增加，出現(xiàn)自身免疫甚至致死性淋巴增殖現(xiàn)象，提示TACI為BLyS的抑制性受體。TACI在B細(xì)胞的自穩(wěn)和自身免疫中起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用，對(duì)于調(diào)節(jié)B細(xì)胞數(shù)量很重要，但是對(duì)B細(xì)胞的發(fā)育沒(méi)有重要的作用。

2.2 BLyS受體在SS發(fā)病中作用的研究 Daridon等［7］研究SS中BLyS及其受體在唾液腺局部表達(dá)，從涎腺中單個(gè)的T和B淋巴細(xì)胞，通過(guò)結(jié)合不同的染色體受體測(cè)定TACI、BCMA、BAFF-R的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)BAFF-R表達(dá)在B細(xì)胞而不是T細(xì)胞，相反處于次要程度的TACI和BCMA表達(dá)在遷移的B細(xì)胞，而T細(xì)胞沒(méi)有BLyS的受體。Sellam等［17］分析SS患者外周血淋巴細(xì)胞BAFF-R的表達(dá)，流式細(xì)胞分析BAFF-R的平均熒光強(qiáng)度，實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄PCR測(cè)定BAFF-R mRNA水平，結(jié)果BAFF-R表達(dá)在CD27-和記憶CD27+B細(xì)胞，表達(dá)在﹤ 0.5%的 T細(xì)胞，在 SS患者中BAFF-R在B細(xì)胞上的表達(dá)明顯下降，血清BLyS水平和BAFF-R平均熒光強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，BAFF-R表達(dá)與SS的腺體外表現(xiàn)和疾病的活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。結(jié)果提示B細(xì)胞上BAFF-R水平可能是自身免疫病的一個(gè)新的生物標(biāo)記。

3 BLyS及其受體的臨床應(yīng)用前景

盡管T細(xì)胞長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是SS發(fā)病的主要因素，但最近的研究表明［18］，B細(xì)胞異常增殖在SS發(fā)病中起著重要作用，因此，SS治療新的研究方向是針對(duì)B細(xì)胞的靶向治療。BLyS與B細(xì)胞的分化、生存、活化均有關(guān)系。因此，針對(duì)BLyS及其受體的臨床應(yīng)用研究是B細(xì)胞靶向治療的重要研究?jī)?nèi)容之一。在對(duì)小鼠的研究中BLyS過(guò)表達(dá)可出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis，SLE)或SS的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)特征，拮抗BLyS治療可以延緩SLE或SS病情進(jìn)展，延長(zhǎng)存活時(shí)間。在治療小鼠的佐劑性關(guān)節(jié)炎觀察中，也發(fā)現(xiàn)拮抗BLyS治療可以減輕關(guān)節(jié)的破壞程度。在人類的研究中BLyS過(guò)表達(dá)和多種風(fēng)濕病(如SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SS、硬皮病、韋格納肉芽腫、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體)有相關(guān)性。BLyS拮抗劑治療人SLE和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)有良好的反應(yīng)和安全性，抑制或拮抗BLyS可作為治療人類風(fēng)濕免疫病的一個(gè)靶點(diǎn)［19］。

根據(jù)BLyS的功能及作用，人們已開(kāi)始研制和開(kāi)發(fā)BLyS相關(guān)的生物制劑，其中BLyS單克隆抗體和BLyS受體融合蛋白已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，有可能應(yīng)用于BLyS介導(dǎo)的自身免疫病的治療，特別是對(duì)伴有高水平的BLyS、高丙種球蛋白血癥、大量自身抗體和B細(xì)胞淋巴瘤的SS患者。

3.1 BLyS單克隆抗體 BLyS單克隆抗體能夠特異性識(shí)別并抑制BLyS生物活性，對(duì)B細(xì)胞有高度親和力，與B細(xì)胞表面的刺激因子結(jié)合，阻止B細(xì)胞發(fā)育分化，使B細(xì)胞對(duì)天然免疫刺激原失活，使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞正常凋亡。BLyS單克隆抗體用于治療SLE的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，藥物不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與安慰劑對(duì)照組無(wú)顯著差異，但可明顯降低循環(huán)血中B細(xì)胞數(shù)量和產(chǎn)生抗體的前體B細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在治療活動(dòng)性SLE的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，BLyS單克隆抗體使患者血清學(xué)指標(biāo)抗核抗體和抗dsDNA抗體滴度明顯下降，不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組相同，顯示了良好的安全性和耐受性［20］。BLyS單克隆抗體治療后B細(xì)胞數(shù)量減少，其對(duì)B細(xì)胞的抑制主要為幼稚型B細(xì)胞和過(guò)渡型B細(xì)胞，記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞對(duì)其不敏感。Pers等［21］在用利妥昔單抗治療SS時(shí)發(fā)現(xiàn)用利妥昔單抗使B細(xì)胞耗竭對(duì)SS患者的治療是非常有效的，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)BLyS在B細(xì)胞恢復(fù)過(guò)程中有一定作用。治療前BLyS水平和B細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，在基線水平?jīng)]有檢測(cè)到BLyS的患者治療后血清利妥昔單抗顯著高于在基線水平檢測(cè)到BLyS的患者。持續(xù)的高水平BLyS可能反映B細(xì)胞缺失的一個(gè)混合作用:B細(xì)胞缺失可以影響炎癥和BLyS產(chǎn)生的減少，但B細(xì)胞缺失也減少了BLyS的消耗。所以針對(duì)用利妥昔單抗治療反而使BLyS的水平升高的患者，可以聯(lián)合抗BLyS抗體，兩者共同作用延長(zhǎng)B細(xì)胞耗竭。

3.2 BLyS受體融合蛋白 BLyS受體融合蛋白由BAFF-R、TACI或BCMA受體的胞外可溶性部分與人免疫球蛋白(Ig)的Fc段相連接而成，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制BLyS與受體結(jié)合，阻斷BLyS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。BIyS受體融合蛋白被證實(shí)是除了抗體藥物以外，清除體內(nèi)多余配體分子的有效手段。這種“誘餌受體”(decoy receptor)注入BLyS轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)能明顯減少小鼠蛋白尿的產(chǎn)生并延長(zhǎng)其存活時(shí)間。在免疫性血小板減少性紫癜患者中BlyS可通過(guò)提高CD19+和CD8+的細(xì)胞生存時(shí)間、增加血小板的凋亡而發(fā)揮致病作用，而B(niǎo)AFF-R-Fc融合蛋白可阻斷其作用達(dá)到治療目的［22］。在自身免疫性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化癥小鼠模型中觀察到，BCMA-Fc可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘病變，減低自身抗體的滴度［23］。BAFF-R-Fc和BCMA-Fc比較，前者能更有效地阻止BLyS與受體相互作用，在阻斷BLyS活性的有效性上是BCMA-Fc的10倍［24］。在鼠的佐劑性關(guān)節(jié)炎模型中，給與TACI-Ig治療可減少血清BLyS表達(dá)，明顯減輕關(guān)節(jié)的腫脹，關(guān)節(jié)放射學(xué)評(píng)分得到改善，組織病理學(xué)證實(shí)關(guān)節(jié)破壞和炎癥可被控制。

3.3 BLyS的免疫抑制重組子 將異源性Th表位與sBLyS突變重組，可構(gòu)建成BLyS的免疫抑制重組子。這種重組子作為新抗原可誘導(dǎo)出抗體與BLyS發(fā)生交叉結(jié)合反應(yīng)，從而抑制BLyS的功能。近年有研究組已證實(shí)［25］，在人天然sBLyS中217～224的8個(gè)氨基酸對(duì)該分子活化淋巴細(xì)胞至關(guān)重要，這8個(gè)氨基酸殘基被兩個(gè)甘氨酸殘基替換后得到sBLyS突變體，將其cDNA與Th表位DNA序列重組，構(gòu)建重組子表達(dá)的融合蛋白可誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性抗sBLyS抗體，從而抑制BLyS的生物學(xué)活性。這種通過(guò)注射異源性Th表位修飾的重組BLyS蛋白而長(zhǎng)期產(chǎn)生抗BLyS抗體反應(yīng)的方法可減輕患者多次給藥的痛苦，且不具免疫原性，不引起不必要的免疫應(yīng)答。此方法仍處在體外實(shí)驗(yàn)狀態(tài)，有望進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并為進(jìn)一步進(jìn)行SS治療的臨床研究提供有力證據(jù)。

3.4 BLyS的抑制性短肽 通過(guò)篩選噬菌體構(gòu)象型肽庫(kù)，獲得與BLyS結(jié)合的小肽，這種小肽可在序列上充當(dāng)生物大分子間相互作用的功能位點(diǎn)，它們與BLyS的結(jié)合具有高親和力，特異性地與BLyS結(jié)合，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制BLyS與淋巴細(xì)胞上受體結(jié)合，達(dá)到抑制BLyS活化淋巴細(xì)胞的目的。這種小肽合成的特點(diǎn)是:①合成簡(jiǎn)便，容易實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。②游離小肽的免疫原性極低，一般不會(huì)引起抗小肽的免疫應(yīng)答。③小肽分子小，滲透能力強(qiáng)，容易到達(dá)全身各組織和器官。④小肽在腎臟的蓄積少，不易引起不良反應(yīng)，使用相對(duì)較為安全。Sun等［26］根據(jù)BCMA和BLyS的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一種拮抗BLyS的肽——PT，研究結(jié)果表明PT能抑制BCMA和BLyS單克隆抗體與BLyS的結(jié)合，阻斷鼠脾細(xì)胞上BLyS的活性，BLyS拮抗肽可中和BLyS的作用。用計(jì)算機(jī)分子設(shè)計(jì)優(yōu)化PT提高其生物效能，可能為與BLyS相關(guān)的自身免疫病治療提供新的方法。

3.5 放射性BLyS蛋白治療B系淋巴瘤 B系淋巴瘤患者的B細(xì)胞都處于惡性增殖的不受調(diào)控狀態(tài)，但是這類腫瘤對(duì)放射性物質(zhì)很敏感。因此，可根據(jù)B細(xì)胞表面分布的BLyS特異性受體，以BLyS為載體結(jié)合放射性原對(duì)B系淋巴瘤進(jìn)行靶向治療。Riccobene等［27］以放射性物質(zhì)125I標(biāo)記人重組BLyS蛋白，研究了其在正常及腫瘤小鼠體內(nèi)的分布，結(jié)果表明放射性的BLyS很快被脾和淋巴結(jié)攝取，而肝臟腎臟分布較少，24 h后脾和淋巴結(jié)仍有存在，而肝臟腎臟中已檢測(cè)不到。放射性BLyS對(duì)淋巴組織和B細(xì)胞腫瘤的特異性和快速性的分布可能為淋巴瘤的放射性治療提供有益的幫助。SS患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人，此種方法可為治療提供新的手段。

4 結(jié)論

BLyS及其受體作為體內(nèi)重要的免疫調(diào)控因子，對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答起著重要的平衡作用。BLyS及其受體參與了SS的發(fā)病機(jī)制，抑制或拮抗BLyS治療可能成為SS治療新的靶向。但應(yīng)注意到SS患者的自身免疫體質(zhì)比正常人更易對(duì)生物制劑產(chǎn)生副免疫反應(yīng)，而且維持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)的各種調(diào)節(jié)效應(yīng)因子及其間的復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程仍未完全闡明，在廣泛使用BLyS相關(guān)制劑的同時(shí)應(yīng)異常謹(jǐn)慎。隨著先進(jìn)靶向生物技術(shù)的不斷發(fā)展，SS的治療可能成為更安全有效的免疫治療方式。

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