康 怡(綜述)，賴國祥(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)04級臨床七年制，合肥230032;2.中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福州350025)

近年來，有研究者認為細菌感染僅是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的重要原因，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的緩解期細菌感染常不突出，細菌感染在COPD小呼吸道病變的發(fā)生中可能無直接作用。相反，病毒感染作為下呼吸道感染的主要病原體在COPD的發(fā)生、發(fā)展中可能起到了至關(guān)重要的作用。因此，深入認識病毒感染在COPD發(fā)生、發(fā)展中的可能作用為更好地指導(dǎo)COPD的治療及預(yù)防有著重要意義。

1 病毒感染在COPD發(fā)病中的作用

流行病學(xué)研究表明［1］，兒童時期下呼吸道感染可能是引起支氣管哮喘及成人后發(fā)生COPD的獨立危險因素。造成兒童期下呼吸道感染的主要病原體是病毒，包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感與副流感病毒等，其中腺病毒是兒童時期上呼吸道感染的主要病原體之一。腺病毒的特點是即使急性感染痊愈后病毒仍然潛伏在呼吸道上皮細胞中，可形成潛伏感染而長期帶毒，尤其是轉(zhuǎn)錄啟動基因E1A等長期存在并表達蛋白，可能影響呼吸道重塑，而與日后形成慢性支氣管炎和呼吸道阻塞以至出現(xiàn)COPD 密切相關(guān)［2］。支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞及黏膜下細胞可能為腺病毒感染的主要靶細胞。

COPD患者比健康肺的潛在性腺病毒感染更頻繁，能通過增加吸煙者的炎性反應(yīng)作用于COPD的發(fā)病機制［3］。賀蓓等［4］檢測COPD緩解期患者與慢性支氣管炎患者的腺病毒E1A蛋白，發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎和COPD都存在隱性的或潛在的腺病毒感染，但COPD陽性率明顯比慢性支氣管炎高。方怡等［5］認為持續(xù)潛伏的腺病毒感染可使CD8細胞數(shù)量增加，并與COPD的炎性機制有關(guān)，可以擴大香煙引起的炎癥應(yīng)答。Gilmour等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腺病毒E1A轉(zhuǎn)染陽性的人肺泡上皮細胞經(jīng)脂多糖、過氧化氫和可吸入顆粒物(介導(dǎo)氧化應(yīng)激)刺激后白細胞介素(interleukin，IL)8基因和蛋白表達上調(diào)，而陰性細胞則不會出現(xiàn)，E1A上調(diào)IL-8的表達與激活物蛋白1和核因子κB的上調(diào)表達相一致，表明腺病毒引起細胞轉(zhuǎn)錄機制異?？赡芘c氧化應(yīng)激信號和擴大化的炎癥應(yīng)答有關(guān)。Saetta等［7］的研究顯示，COPD穩(wěn)定期患者病毒感染后呼吸道炎性反應(yīng)以肺部巨噬細胞、中性粒細胞和CD8T淋巴細胞浸潤為特征，加之有細胞因子、炎性趨化因子和黏附分子的表達增加。徐少華等［8］證實，病毒感染使COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-8、腫瘤壞死因子α水平升高，可促進炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答，并導(dǎo)致呼吸道平滑肌細胞收縮。薛旗山等［9］和靳長俊等［10］研究發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期患者檢測出的病毒IgG陽性率很高，顯著高于正?；颊?，提示病毒IgG抗體可能參與了COPD的發(fā)病機制及病理過程。

2 病毒感染在AECOPD中的作用

多種病毒可以導(dǎo)致呼吸道感染從而誘發(fā)AECOPD。在倫敦的一項COPD隊列研究報告中發(fā)現(xiàn)［11］，呼吸道病毒有39%是在門診治療的AECOPD患者中被發(fā)現(xiàn)的，鼻病毒最為常見，約占58%。另外兩項研究顯示［12，13］，有 56%～64%可檢測到呼吸道病毒的AECOPD患者急性加重程度更為嚴重，需要住院。在需要氣管插管和機械通氣的AECOPD極重度患者中約47%確定為病毒感染［14］。在這些相對嚴重的需要住院治療的AECOPD患者中，流感病毒更為常見，呼吸道合胞病毒和人類變性肺病毒則是最近被認為可導(dǎo)致急性加重的病因［15，16］。國外一項較新的研究顯示［17］，AECOPD患者中有下呼吸道病毒感染的平均加權(quán)流行率為34.1%，微小RNA病毒(鼻病毒)是檢測到的最常見的病毒，平均加權(quán)流行率為17.3%;其次是流感病毒，平均加權(quán)流行率為7.4%，呼吸道合胞病毒為5.3%，冠狀病毒為3.1%，副流感病毒為2.6%，腺病毒為1.1%，以及人類變性肺病毒為0.7%，這項研究揭示了下呼吸道的病毒感染與AECOPD有顯著相關(guān)性。薛旗山［9］和靳長俊等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者病毒IgM 抗體總陽性率為25%～31%，且IgM抗體陽性僅見于AECOPD患者，提示病毒近期感染可能與COPD的急性發(fā)作有關(guān)。

多年來普遍的觀點認為上呼吸道病毒(如鼻病毒)是不能引起下呼吸道感染的，因為鼻病毒生長的最適溫度是33℃，然而 Papadopoulos等［18］通過原位雜交的方法在排除了上呼吸道對標本的污染后證實，鼻病毒可以在下呼吸道上皮細胞內(nèi)復(fù)制，因而推測下呼吸道的病毒感染是可能發(fā)生且可能誘導(dǎo)哮喘和COPD患者的加重。觀察發(fā)現(xiàn)病毒感染對呼吸道上皮細胞破壞的程度因病毒種類而異，鼻病毒常導(dǎo)致不完全性損害而流感病毒則導(dǎo)致典型的廣泛性上皮細胞壞死。研究認為呼吸道上皮細胞有重要的調(diào)節(jié)作用，有助于鼻病毒通過炎性調(diào)節(jié)因子、炎性趨化因子和細胞因子等產(chǎn)物導(dǎo)致機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。因此，推測鼻病毒感染不僅僅有病毒的直接細胞毒作用，而至少部分上是一種免疫介導(dǎo)的疾病。AECOPD患者病毒感染的疾病癥狀是病毒本身所致的直接損害作用和宿主免疫反應(yīng)所致的免疫病理學(xué)作用的共同結(jié)果。

AECOPD時呼吸道炎性反應(yīng)呈現(xiàn)放大狀態(tài)，且炎性介質(zhì)水平比穩(wěn)定期增加。目前已有關(guān)于腫瘤壞死因子α、IL-8、上皮細胞轉(zhuǎn)化中性粒細胞誘導(dǎo)因子78、白三烯B4、生長癌基因α、單核及淋巴細胞轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)蛋白和內(nèi)皮素1等介質(zhì)水平在急性加重期增加的報道［19］。其中，某些研究認為［20，21］，IL-8 是 COPD的關(guān)鍵性中性粒細胞趨化因子，其水平在急性加重期明顯增加。另有研究指出，中性粒細胞與同時陽性表達IL-8和中性粒細胞誘導(dǎo)因子78的細胞呈正相關(guān)［14］，但占主導(dǎo)的CXC趨化因子是中性粒細胞誘導(dǎo)因子78。也有研究認為，急性加重與誘導(dǎo)痰標本中巨噬細胞的核因子κB轉(zhuǎn)化因子的活化相關(guān)［22］。還有研究認為，病毒感染可致呼吸道內(nèi)嗜酸粒細胞增多，其在決定炎性反應(yīng)和臨床癥狀嚴重程度方面比宿主因素更高［23］。

那么急性加重期感染病原體對呼吸道炎性反應(yīng)究竟有何作用呢?有報道指出病毒感染后呼吸道上皮細胞中細胞因子的釋放能導(dǎo)致炎性細胞的聚集，這些炎性細胞可以釋放中性粒細胞、彈性蛋白酶和活性氧等細胞產(chǎn)物，從而引起組織損傷、刺激黏液分泌并進一步激發(fā)細胞因子產(chǎn)生。然而，并非所有的COPD急性加重期細胞性炎癥應(yīng)答的研究結(jié)論都一致。有研究報道，病毒相關(guān)性AECOPD與較高的痰IL-6水平相關(guān)，然而也有研究報道鼻病毒并不與顯著的痰炎癥標志物水平改變相關(guān)，其他報道則指出呼吸道炎癥標志物水平的增加并不依賴于一個明確的病毒或細菌感染。一些研究通過測量急性加重期獲取的誘導(dǎo)痰中炎性細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)細胞總數(shù)與穩(wěn)定期沒有差別［24，25］，而其他研究則指出有總白細胞計數(shù)的增加，以及中性粒細胞、嗜酸粒細胞和淋巴細胞計數(shù)的增加［20，26，27］。一項重度 急性加重插管的COPD患者的研究中［14］，發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者其支氣管活檢標本的中性粒細胞數(shù)量增加，其他細胞種類則沒有報道。另一項有關(guān)呼吸道炎性反應(yīng)模式與急性加重期病原學(xué)之間相互關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)［23］，不論何種病原種類的感染，痰中中性粒細胞的水平在急性加重期均有提高，而嗜酸粒細胞水平的提高僅在病毒感染的患者中出現(xiàn)。

3 病毒感染中的惡性循環(huán)

有學(xué)者認為病毒感染在誘導(dǎo)COPD發(fā)病時存在惡性循環(huán)，即急性病毒感染或持續(xù)性病毒感染可引起免疫抑制，而免疫抑制狀態(tài)又可引起急性病毒感染或持續(xù)性病毒感染。急性病毒感染可以激活持續(xù)性病毒感染，而持續(xù)性病毒感染可使急性病毒感染延長，從而延長炎性反應(yīng)過程。當(dāng)病毒抗原持續(xù)存在時，就有高濃度的抗體產(chǎn)生，形成細胞毒性復(fù)合物，如果病毒感染的時間延長，會形成大量的缺陷型病毒，引起持續(xù)性病毒感染的發(fā)生［28］。此外，還存在病毒感染和細菌感染相互促進的惡性循環(huán)，Raza等［29］發(fā)現(xiàn)感染呼吸道合胞病毒后單核細胞殺菌活性降低，增加了患者繼發(fā)細菌感染的易感性。大量研究表明［23，30］，病毒和細菌共同感染誘導(dǎo)COPD加重，與由病毒或細菌單獨導(dǎo)致的感染相比有更高的炎癥標志物。因為病毒改變了呼吸道內(nèi)皮細胞感受器分子的表達，使得細菌的黏附和侵襲力增加［31］。相同的，原發(fā)的細菌感染通過增加宿主細胞上具有包裹病毒能力的分子蛋白的表達而增加個體病毒感染的敏感性［32］。由于這些機制的存在，所以認為病毒感染可能從多方面參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展過程。

4 結(jié)語

COPD是嚴重危害人民健康的常見疾病，其發(fā)生發(fā)展機制一直是人們研究的熱點。病毒感染在COPD的發(fā)生與發(fā)展中可能有著十分重要的作用。然而，其作用機制究竟如何?是否在COPD的發(fā)生發(fā)展中占主導(dǎo)地位?如何控制與治療?目前均未明確，需要眾學(xué)者進一步研究與探索，以便為臨床COPD的治療與預(yù)防提供新思路。

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