樊省廉(綜述)，王 鷹(審校)

(廣西桂林市人民醫(yī)院兒科，廣西桂林541002)

神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)指在無原發(fā)心、肺、腎等情況下繼發(fā)于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的突發(fā)性顱內壓增高引起的急性肺水腫，也稱中樞性肺水腫。引起NPE的原因很多，最常見于重型顱腦損傷，1995年美國首先報道1例3歲女患兒死于腸道病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的NPE，隨后亞太地區(qū)腸道病毒71型(enterovirs 71，EV71)感染致手足口病大流行相繼報道并引起廣泛關注，大量尸檢和組織病理學研究的證據(jù)表明，EV71引起的肺水腫是神經(jīng)源性的，故EV71導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染成為小兒NPE或急性心肺衰竭最常見的原因［1］。

1 發(fā)病機制

1.1 EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng) EV71為新型腸道病毒，主要通過消化道或呼吸道飛沫傳播，亦可經(jīng)接觸感染者的皮膚、黏膜皰疹液而感染，但是EV71是通過何種途徑感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，很多學者進行了探討，尸檢發(fā)現(xiàn)EV71感染重癥病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要見于丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦齒狀核和脊髓，病變處神經(jīng)元尼氏小體消失、核結構不清或消失，噬神經(jīng)現(xiàn)象、血管套形成、單核巨噬細胞/小膠質細胞彌漫或結節(jié)狀增生，而且在神經(jīng)元和軸突上檢測到 EV71 病毒抗原/RNA［2，3］，這些均提示 EV71 具有嗜神經(jīng)性，并直接損傷神經(jīng)元引起相應病變。有研究證實，EV71進入機體后先侵犯外周末梢神經(jīng)，通過逆向軸突轉運侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致神經(jīng)細胞變性壞死、凋亡，因此神經(jīng)元通路被認為是病毒傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要途徑。另外，有學者在尸檢中發(fā)現(xiàn)EV71感染的患兒腸系膜淋巴結腫大，光學顯微鏡下小腸及結腸淋巴結增生，提出患兒感染 EV71病毒時淋巴結是反應性增生，大量病毒先到達消化道，可能淋巴細胞是其靶細胞之一［2］，由此推測，EV71 或可通過淋巴道到達神經(jīng)組織。而EV71是否能通過血液傳播到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前尚未有在EV71感染患兒的血液中檢出EV71的報道。

1.2 EV71感染并發(fā)NPE的發(fā)病機制 EV71感染并發(fā)NPE的發(fā)病機制目前仍不十分明確。關于NPE，一些學者通過建立許多動物模型來探討其機制［4，5］，主要有血流動力學說和肺毛細血管滲透性學說兩種。Theodore等［6］在1975年提出著名的沖擊傷理論(blast theory)，把上述兩種學說有機結合在一起，得到了許多學者的支持，目前普遍認為NPE是這兩種損傷共同作用的結果。該理論用于解釋NPE的發(fā)病機制是認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后顱內壓急劇升高，腦血流量減少及視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應激反應導致交感神經(jīng)興奮，血中兒茶酚胺類物質(腎上腺素、去甲腎上腺素等)含量顯著增高，從而全身血管收縮，引起機體血流動力學的急劇改變，導致大量血液由阻力相對高的體循環(huán)轉移至阻力相對低的肺循環(huán)內，使肺毛細血管床有效濾過壓急劇升高，從而打破正常的組織液生成和重吸收平衡，液體由血管滲入肺間質和肺泡內，最終形成壓力性肺水腫，而且血流沖擊血氣屏障結構，使易于受損的肺微循環(huán)內皮細胞間出現(xiàn)裂隙或連接松弛，同時體內血管活性物質(如組胺和緩激肽等)大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲導致急性肺水腫進一步加重，而且這種改變在正常肺循環(huán)壓力下依然存在。但這些理論尚不能完全解釋EV71感染導致的NPE，其發(fā)病機制可能與各種因素有關。有研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染患兒外周血及腦脊液中白細胞介素10(interleukin-10，IL-10)、干擾素 γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子 α、IL-1β、IL-8 等細胞因子或前炎性細胞因子明顯增高，而CD4+T細胞、CD8+T細胞及自然殺傷細胞水平降低，合并肺水腫者尤為顯著［7］。還有研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染患兒腦脊液及血漿中IL-8、IFN-γ誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1、IFN-γ誘導單核因子等趨化因子水平升高［8］，這些都提示一些炎性介質、淋巴細胞和趨化因子可能在EV71感染導致肺水腫的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。此外，還有推測EV71感染周圍神經(jīng)導致呼吸肌麻痹或疲勞也可能是發(fā)生肺水腫的潛在因素，但這種推測尚缺乏臨床和動物實驗證明，有待進一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

EV71感染發(fā)生肺水腫的病例幾乎都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。肺水腫的發(fā)生可以在典型手足口病、臨床出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的基礎上發(fā)生，也可以肺水腫或肺出血為首發(fā)表現(xiàn)［9］。多數(shù)在早期僅表現(xiàn)為煩躁、心率增快、血壓升高、呼吸淺促等非特異性臨床表現(xiàn)，胸部X線檢查早期可無異?；騼H有輕度間質改變，晚期表現(xiàn)為氣促明顯、呼吸困難、發(fā)紺、鼻翕、三凹征、口吐白色或粉紅色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血或吐咖啡樣物，嚴重者可出現(xiàn)皮膚蒼白濕冷和瀕死感，肺部可聞及痰鳴音或濕啰音，胸部X線表現(xiàn)為雙肺斑片狀或云霧狀陰影，肺門呈蝶翼狀陰影，甚至呈充血性肺不張［10］。血氣分析有不同程度的PaO2下降、PaCO2增高。

NPE發(fā)生后進展迅速，往往數(shù)小時內可致死，有高血糖、白細胞數(shù)增高和肢體軟弱無力表現(xiàn)則預示有發(fā)生肺水腫危險［11］。

3 診斷和鑒別診斷

NPE在臨床上以急性呼吸困難和進行性低氧血癥為特征，類似于急性呼吸窘迫綜合征的表現(xiàn)，但在早期臨床表現(xiàn)無特異性，胸部X線表現(xiàn)無特殊，易造成診斷困難或誤診，待出現(xiàn)明顯氣促、口吐粉紅色泡沫痰、肺部濕啰音、低氧血癥及X線胸片浸潤陰影等典型表現(xiàn)時已屬晚期，救治成功率低，病死率高達90%［12］。因此，對于重癥手足口病患兒，呼吸頻率和動脈血氣的動態(tài)監(jiān)測至關重要，一般認為在排除心肺原發(fā)疾病、無誤吸及過快過量輸液等情況下，出現(xiàn)呼吸頻率進行性加快、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)呈進行性下降時，臨床上雖無NPE的典型表現(xiàn)，也應警惕NPE的發(fā)生，當PaO2/FiO2≤300時即可確診。

臨床上還應注意與感染性休克、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心源性肺水腫、暴發(fā)性心肌炎等進行鑒別。

4 治療

EV71感染并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫、肺出血，進展迅速，易發(fā)生心肺衰竭，病死率高。臨床密切觀察、早期發(fā)現(xiàn)、及早干預治療是降低病死率和致殘率的關鍵。

4.1 病原治療 EV71感染的治療主要以對癥治療為主，目前尚無針對EV71的特效抗病毒藥物，可試用利巴韋林、干擾素α。國外有新型口服抗EV新藥普納康米，在早期發(fā)現(xiàn)EV71導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時，干擾素與普納康米的聯(lián)合應用更有利于降低EV71感染的病死率和不良后遺癥的發(fā)生［13］，但國內尚無臨床應用該藥的報道。熱毒寧注射液是中藥制劑，由青蒿、梔子、金銀花組成，在細胞實驗中，其有部分抑制EV71型病毒復制和部分滅活病毒的作用，國內有較多臨床應用的報道，療效好［14，15］。

4.2 NPE的治療 目前治療原則主張同時治療肺水腫和顱腦損傷，強調控制顱內高壓和抑制交感神經(jīng)過度興奮，主要采取以下治療措施:①及時、迅速降低顱內高壓。限制入量，給予甘露醇 0.5～1.0 g/(kg·次)，每4～8小時1次，按病情調整給藥間隔時間及劑量，肺水腫和顱內高壓癥狀體征明顯，可予甘油果糖0.5～1.0 g/(kg·次)與甘露醇交替使用，并加用呋塞米利尿［9，16］。②保持呼吸道通暢，必要時氣管插管機械通氣治療。呼吸支持是神經(jīng)源性肺水腫最主要最有效的治療措施，機械通氣指征有:呼吸急促、呼吸頻率節(jié)律改變;呼吸道分泌物出現(xiàn)淡紅色或血性;X線胸片提示肺滲出(即使單側有滲出)，改良昏迷評分＜8分;頑固性休克，液體復蘇無效［17］。通常采用正壓通氣，根據(jù)血氣隨時調整呼吸機參數(shù)［18］，不宜氣管導管內頻繁吸痰以免降低呼吸道壓力加重肺水腫，如肺水腫(肺出血)持續(xù)或進行性嚴重低氧血癥，可考慮高頻振蕩通氣［18］。③選擇性應用抑制交感神經(jīng)過度興奮的藥物及血管擴張劑。研究表明，利多卡因能明顯抑制顱腦損傷后交感神經(jīng)過度興奮引起的血流動力學急劇變化，并能阻止心血管功能進一步受損和NPE的發(fā)展，提高血流量而改善腦缺血、缺氧狀態(tài)［19］。血管擴張劑目前認為首選米力農，其屬磷酸二脂酶抑制劑，可增強心肌收縮力，增加心排血量，同時擴張動靜脈，改善腦、肺及腎臟血流、降低肺動脈楔壓及減輕肺循環(huán)阻力、減輕心臟前后負荷，從而改善心功能。臨床常用的血管活性藥物多巴胺和多巴酚丁胺屬兒茶酚胺類藥物，理論上不適用于交感神經(jīng)過度興奮狀態(tài)。④應用靜脈注射免疫球蛋白，總量2 g/kg，分2～5 d給予。國內經(jīng)驗多以1～2 d給予。⑤合理應用糖皮質激素。糖皮質激素具有極強的抗炎作用，能減低毛細血管的通透性，減輕肺水腫，并有效防治腦水腫，阻斷肺水腫-腦水腫惡性循環(huán)，可在2～3 d給予甲潑尼龍10～20 mg/(kg·d)或地塞米松0.5～1.0 mg/(kg·d)大劑量沖擊治療。⑥控制應激性高血糖。血糖＞15.0 mmol/L時，應用胰島素控制高血糖。⑦防治細菌感染。⑧其他。鎮(zhèn)靜、亞冬眠治療降低氧耗，維持水電解質內環(huán)境穩(wěn)定等。

總之，EV71感染致神經(jīng)源性肺水腫的病死率高，目前無特效救治藥物，治療方法主要是早期采取機械通氣、脫水降顱壓、改善循環(huán)、應用靜脈丙種球蛋白及糖皮質激素等綜合治療措施。其發(fā)病機制目前有待進一步研究，這對探索更有效的救治方法以積極阻斷神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥以及NPE的發(fā)生具有重要意義。

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