李全美(綜述)，楊秋萍(審校)

(昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院糖尿病科，昆明650031)

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新預測，到2030年世界糖尿病患病人數(shù)將達4.3億。2008年中國糖尿病學會調(diào)查中國的糖尿病發(fā)病率高達9.7%，糖尿病已經(jīng)成為一種嚴重威脅人類健康與生命的疾病。心血管疾病是糖尿病患者致死、致殘的首要原因，尤其糖尿病合并心臟自主神經(jīng)病變時，無痛性心肌梗死、心源性猝死的發(fā)生率增高，嚴重影響糖尿病患者的預后，也大大增加了糖尿病患者的臨床花費。早期篩查、診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，阻止臨床事件的發(fā)生，具有顯而易見的價值及意義。運動試驗是冠狀動脈疾病診斷和風險評估的重要手段。心率的變化是運動試驗中檢測的主要指標之一，可分為運動中心率的增加及運動后心率恢復(heart rate recovery，HRR)。目前許多研究證實運動試驗中心率恢復對心血管疾病的診斷及預后判斷有重要的應(yīng)用價值［1-4］，但在糖尿病患者中的研究未見報道。

1 運動試驗中心率恢復

1.1 概述 變時性是心臟電活動和心臟節(jié)律方面的一個重要功能，指心率隨著機體代謝的需要而發(fā)生適應(yīng)性變化。心臟變時性除運動中心率上升速度，還包括運動后心率恢復，反映了迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)功能［5-6］。人體在運動或是各種病理因素的作用下，交感神經(jīng)激活而迷走神經(jīng)功能減退，引起心率隨機體代謝需要的增加而適宜增加;運動停止后，迷走神經(jīng)活性的恢復導致心率的迅速下降。國外文獻報道運動負荷試驗后心率恢復是副交感神經(jīng)活性的標記［2］。近年來國內(nèi)外運動試驗中心率恢復的研究已經(jīng)涉及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心臟自主神經(jīng)病變等多個方面，證實其對心血管疾病的診斷和預后評估具有重要的應(yīng)用價值。

心率恢復指的是停止運動后心率下降速度，運動結(jié)束后各時段(1、2、3、4、5 min等)的心率與運動中峰值心率的差值，即為運動后各時段心率恢復值。心率恢復最重要的檢測方法是運動試驗，能檢測各種級別運動量的變時功能，除能作出“定性”判斷外，還可以作定量分析。目前心率恢復異常的截點尚有爭議，國內(nèi)外多采用運動后第一分鐘心率恢復＜18次/min、運動后第二分鐘心率恢復＜42次/min為心率恢復異常的判定標準［7］。

1.2 心率恢復異常的病因 心率恢復異常是變時功能不全的表現(xiàn)，目前變時功能不全的發(fā)生機制尚不清楚，相關(guān)因素有很多［5］。①年齡因素:在健康人群中，隨年齡的增長，運動時最大心率值逐漸下降。②心肌損害:心肌損害是發(fā)生變時性不良的解剖學基礎(chǔ)。已有證據(jù)［8］表明，充血性心力衰竭患者變時性反應(yīng)發(fā)生了顯著的改變，表現(xiàn)為靜息心率增快，最大負荷心率下降，代謝-變時關(guān)系曲線的斜率下降。③自主神經(jīng)功能受損［9］:變時功能不全患者心率變異性顯著下降，提示自主神經(jīng)功能的損害與變時性不良的發(fā)生呈正相關(guān)。④心肌缺血:心肌缺血是最早發(fā)現(xiàn)的變時性不良的原因，弗萊明漢心臟中心的研究［10］表明，變時功能不全與心肌缺血、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病之間呈強相關(guān)性。缺血造成的室壁運動異常、心肌纖維化都與變時功能異常有關(guān)。⑤竇房結(jié)功能障礙:竇房結(jié)功能障礙者中合并變時性不良者多見，其表現(xiàn)為靜息心率下降，運動時心率輕微升高，運動耐量減弱，運動停止后心率的恢復異常;國內(nèi)鄒操等［11］研究中發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈和(或)回旋支病變組的心臟變時性指數(shù)均低于前降支病變組，右冠狀動脈和(或)回旋支病變的心臟變時功能明顯比僅伴前降支病變者差，而竇房結(jié)動脈常常來自右冠狀動脈或回旋支，這說明冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者變時功能不全可能與竇房結(jié)缺血有關(guān)。⑥抗心律失常藥物的負性變時作用是引發(fā)變時性不良的重要基礎(chǔ)或直接原因。⑦吸煙:Srivastava等［12］的研究發(fā)現(xiàn)吸煙合并變時功能不全者死亡危險度明顯升高。

2 糖尿病與心率恢復異常

國外的研究證實，異常的心率恢復與代謝綜合征、糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)［13，14］;與空腹血糖、三酰甘油/高密度脂蛋白、血管內(nèi)皮功能障礙、心臟自主神經(jīng)病變等因素密切相關(guān)［15-17］。Jae 等［13］通過觀察1813例健康男子運動試驗中心率恢復值，對其進行7年左右的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復的減慢與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。Seshadr等［15］通過觀察1818例無冠狀動脈疾病患者的心率恢復情況，發(fā)現(xiàn)心率恢復與空腹血糖明顯相關(guān)。Nonaka等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率、糖尿病等自主神經(jīng)功能相關(guān)指標對心率恢復值有預測價值。

2.1 糖尿病患者心率恢復異常的原因 張玉紅等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的運動試驗中心率恢復值明顯小于非糖尿病者，運動停止后心率恢復是心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的結(jié)果，故認為異常的心率恢復可能由自主神經(jīng)功能失調(diào)引起。心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病引起心臟自主神經(jīng)病變的機制可能為:①高血糖引起一系列的代謝障礙影響神經(jīng)系統(tǒng);②血管病變引起神經(jīng)缺血;③自身免疫性損害;④神經(jīng)生長因子缺乏［19］。高血糖引起多元醇途徑的活躍，導致山梨醇的堆積，可直接損傷神經(jīng)或因神經(jīng)內(nèi)膜血流降低引起神經(jīng)缺血、缺氧。同時蛋白激酶C的激活可促使血管收縮，神經(jīng)內(nèi)膜血流降低。自由基的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激增強可引起血管內(nèi)皮損傷，同時也降低了一氧化氮的生物利用度，產(chǎn)生過多一氧化氮會導致過亞硝酸鹽的形成，從而影響血管內(nèi)皮和神經(jīng)元［20］。

糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要危險因素，糖尿病患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險比非糖尿病增加2～4倍。糖尿病的異常代謝狀態(tài)，如慢性高血糖、胰島素抵抗和血脂代謝紊亂，致糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、炎性反應(yīng)的增強、蛋白激酶的活化作用增強、血液中可溶性選擇素和血管黏附分子增加、同型半胱氨酸分解代謝減弱、血小板活化產(chǎn)生大量的血栓素并易于聚集，最終導致內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細胞修復減慢、血小板黏附聚集、內(nèi)皮源性舒血管物質(zhì)減少或縮血管物質(zhì)增加、冠狀動脈張力增高、管腔縮小，使之易患動脈硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，從而出現(xiàn)心肌缺血、心肌病變［21-24］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病導致心率恢復異常的機制目前尚不清楚。有研究［10］認為，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病使得心肌供血不良、心肌電生理紊亂、導致交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力異常、均衡性失調(diào)，從而影響心率恢復。

如上所述心率恢復的減慢與心肌缺血、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變密切相關(guān)，而糖尿病患者易并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟自主神經(jīng)病變，因此糖尿病患者中異常的心率恢復較多見。

2.2 檢測糖尿病患者心率恢復異常的意義 許多研究證實，心率恢復異?？梢宰鳛轭A測心血管疾病發(fā)生和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病全因病死率的獨立預測因子［1-4］。但是目前也有些研究發(fā)現(xiàn)心率恢復值與冠狀動脈病變無明顯相關(guān)性。Nonaka等［17］通過觀察114例擬診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的男性患者的單光子發(fā)射計算機成像技術(shù)心肌灌注成像結(jié)果和心率恢復值，發(fā)現(xiàn)心率恢復值與心肌缺血無明顯相關(guān)性。Kizilbash等［25］研究也發(fā)現(xiàn)，心率恢復減慢與18～30歲的青年人冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生無關(guān)。

目前針對糖尿病患者進行的心率恢復研究相對較少，Cheng等［26］2003年觀察分析2333例糖尿病患者的運動試驗后5 min心率恢復情況(根據(jù)心率恢復程度將其分為4組:HRR＜55次/min為一組;55≤HRR≤66次/min為二組;67≤HRR≤75次/min為三組;HRR＞75次/min為四組，并對其進行15年左右的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復減慢最明顯的糖尿病患者病死率及全因病死率均較高，提示運動試驗中心率恢復可作為糖尿病患者心血管事件發(fā)生及全因病死率的預測因子。Chacko等［27］觀察890例2型糖尿病患者運動試驗中的心率恢復值及心血管事件的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復減慢的糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及全因病死率較高。Georgoulias等［28］通過觀察糖尿病患者的單光子發(fā)射計算機成像技術(shù)心肌灌注成像結(jié)果和心率恢復值，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者異常的心率恢復與心血管事件密切相關(guān)。心率恢復預測糖尿病患者心血管事件、全因病死率的機制可能與糖尿病時自主神經(jīng)功能紊亂，迷走神經(jīng)活性降低而交感神經(jīng)的活性增強所致［4，9］。

Linda等［9］通過比較分析20例心率恢復減慢患者的自主神經(jīng)功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異常的心率恢復與迷走神經(jīng)活性的降低及交感神經(jīng)活性的增強密切相關(guān)。Ushijimna等［29］通過比較52例心肌梗死患者運動試驗中心率恢復情況及運動中腎上腺素、B型利鈉肽、乳酸的血漿水平，發(fā)現(xiàn)心率恢復異常的心肌梗死患者腎上腺素、B型利鈉肽、乳酸的血漿水平較高，提示心率恢復異常與交感神經(jīng)的過度激活密切相關(guān)。目前研究表明，運動結(jié)束后1 min的心率下降速度較快，這是迷走神經(jīng)活性恢復的結(jié)果，運動結(jié)束后2 min內(nèi)交感神經(jīng)活性的降低及迷走神經(jīng)活性恢復共同作用導致心率下降［30］。心臟自主神經(jīng)病變時最先波及迷走神經(jīng)，而迷走神經(jīng)活性恢復在早期心率恢復的過程中占主導地位。因此運動中的心率恢復可作為檢測早期心臟自主神經(jīng)病變的指標。

綜上所述，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是影響運動試驗中心率恢復的重要因素。異常的心率恢復反映心肌缺血、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變，在預測糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及病死率方面有重要價值。因此早期檢測糖尿病患者運動試驗中心率恢復，將有助于降低糖尿病患者心血管病的發(fā)生率及病死率，同時可能為糖尿病患者心血管事件的篩查、診斷提供新的途徑和策略。

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