焦煥利，趙洪林(綜述)，王邦茂(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津300052)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是病理改變與酒精性肝病相似但無過量飲酒的臨床病理綜合征。NAFLD的疾病表現(xiàn)形式比較寬泛，從單純脂肪肝到脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，最終發(fā)展為肝纖維化/肝硬化，甚至并發(fā)肝細(xì)胞癌［1，2］。NAFLD 是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重要的慢性肝病問題［3］。對NAFLD發(fā)病機(jī)制及防治策略的研究已經(jīng)成為目前研究熱點(diǎn)。目前的研究表明，NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多脂肪細(xì)胞因子與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如:腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、核因 子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)、脂聯(lián)素、瘦素等?，F(xiàn)就近年對細(xì)胞因子與NAFLD發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究

NAFLD的病理變化隨病程的進(jìn)展而表現(xiàn)有單純性脂肪肝、高脂血癥、高血壓，并被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的一種病理表現(xiàn)。WHO已將NAFLD作為代謝異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的輔助部分［4］。IR通過促使外周脂肪分解增加和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪蓄積，同時誘導(dǎo)肝細(xì)胞對內(nèi)、外源性損害因子敏感性增高，并引發(fā)血液中游離脂肪酸及各種細(xì)胞因子等升高。目前普遍認(rèn)為IR是NAFLD的始動及中心環(huán)節(jié)［5］。

2 細(xì)胞因子在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用

某些細(xì)胞因子(如 TNF-α、IL-6、NF-κB 等)可介導(dǎo)肝臟的炎性反應(yīng)、膽汁淤積、肝壞死和肝纖維化等，它們直接或間接地對肝細(xì)胞造成損害，而脂聯(lián)素、瘦素等細(xì)胞因子能產(chǎn)生抗炎反應(yīng)并抵抗肝纖維化的形成［6］。細(xì)胞因子通過多個復(fù)雜的環(huán)節(jié)，不僅直接參與“第一次打擊”脂肪肝的形成，而且在“第二次打擊”［7］NASH、肝纖維化、肝硬化的啟動、發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。

2.1 TNF-α與NAFLD 各種原因所致肝臟損傷過程中最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子是TNF-α，TNF-α還可以引起其他細(xì)胞因子的釋放。TNF-α被認(rèn)為是脂肪肝進(jìn)展為NASH的主要細(xì)胞因子，其產(chǎn)生伴隨著游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)合成的增加和IR的出現(xiàn)。Hui等［8］研究顯示與肝酶活性正常的對照人群(年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)相匹配)相比，NASH患者血清TNF-α及可溶性TNF-α受體2水平顯著增高。另一項研究［9］發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6可能通過改變胰島素敏感性在NAFLD的發(fā)生發(fā)、展中發(fā)揮重要作用，并有助于NAFLD患者代謝綜合征的形成。林克榮等［10］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者TNF-α與脂聯(lián)素、胰島素敏感性指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，與 IR呈顯著正相關(guān)。Pérez-Carreras等［11］研究發(fā)現(xiàn)，NASH 患者線粒體的失活伴隨著血清TNF-α水平的上升，說明TNF-α可能在線粒體失活中起一定的作用;致使NASH患者肝臟中線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物的活性比對照組下降了30%～50%。范建高等［12］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食NASH大鼠血清內(nèi)毒素、TNF-α水平以及肝組織TNF-α和內(nèi)毒素結(jié)合受體CD14表達(dá)均較對照組顯著增加。TNF-α不僅能介導(dǎo)內(nèi)毒素的多種生物學(xué)作用，且能誘生其他促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用，從而擴(kuò)大內(nèi)毒素的生物學(xué)效應(yīng)，故為內(nèi)毒素所致肝損害的關(guān)鍵介質(zhì)。

NAFLD中存在的高FFA血癥，F(xiàn)FA中的n-6多不飽和脂肪酸可通過過氧化機(jī)制激活庫普弗細(xì)胞中的NF-κB，從而導(dǎo)致庫普弗細(xì)胞生成TNF-α。總之，TNF-α除對肝細(xì)胞的直接作用外，還可通過促進(jìn)IR和增加FFA含量，加強(qiáng)葡萄糖毒性和脂毒性造成的肝損害，從而在NAFLD發(fā)病中具有重要作用。

2.2 NF-κB 與 NAFLD Sen 等［13］首先從 B 淋巴細(xì)胞核抽提物中檢測到一種能與免疫球蛋白κ鏈基因啟動子序列特異性結(jié)合的核蛋白，稱之為 NF-κB。Bardella等［14］研究發(fā)現(xiàn)，超過一定程度的乙醇攝入可能增加腸壁通透性，進(jìn)而增加腸道常駐革蘭陰性菌進(jìn)入肝門脈系統(tǒng)的概率，其細(xì)胞壁成分脂多糖通過誘導(dǎo)庫普弗細(xì)胞合成釋放活性氧簇和炎性細(xì)胞因子，從而引發(fā)肝細(xì)胞脂肪變和肝組織壞死性炎癥;而一切能夠引起嚴(yán)重腸壁通透性改變和腸壁炎癥的因素，甚至增加果糖攝入，就足以改變腸壁通透性，從而引起肝內(nèi)脂多糖增多。可見高脂飲食同樣可以使腸壁通透性增加，并通過與AFLD相同的肝外誘因引發(fā)NAFLD。

Kim等［15］在ob/ob小鼠和其他IR模型中發(fā)現(xiàn)，IκB 激酶β(inhibit kappa B kinase beta，IKKβ)被慢性激活，通過基因重組抑制IKKβ的活性后，IR被消除，故IKKβ很可能在IR的分子機(jī)制中具有重要作用。IKKβ主要被循環(huán)中TNF-α激活，而 TNF-α為NF-κB所誘導(dǎo)，形成一個自我增強(qiáng)的反饋機(jī)制，從而維持慢性 IR。Medina等［16］研究證實，TNF-α 和氧化應(yīng)激通過激活I(lǐng)KKβ使 Iκβ降解，從而活化 NF-κB，IKKB-TNF-α循環(huán)的自身增強(qiáng)促進(jìn)胰島素受體底物、磷脂酸肌醇3激酶信號障礙、慢性氧化應(yīng)激和凋亡等損害［17］。

活化的NF-κB誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是由于啟動了凋亡相關(guān)基因的結(jié)果。Grove等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 有活化凋亡基因c-myc和凋亡相關(guān)因子Fas的作用?；钚匝醮丶せ顚ρ趸瘧?yīng)激敏感的NF-κB可促進(jìn)抗凋亡蛋白基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，阻斷caspase-3介導(dǎo)的凋亡并減少線粒體氧化產(chǎn)物的釋放，起肝細(xì)胞的保護(hù)作用。Ribeiro等［19］研究證實，NF-κB 是重要的前炎癥基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在肝組織的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞凋亡和再生中發(fā)揮著重要作用。

2.3 NAFLD與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素作為一種新發(fā)現(xiàn)主要由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪激素，與體質(zhì)量指數(shù)呈反比。脂聯(lián)素能減少脂肪，促進(jìn)肝臟和外周胰島素的敏感性，并通過增加肌肉脂肪酸氧化而減少血清脂肪酸水平［20］。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，發(fā)揮多種重要的生物學(xué)作用，參與血脂血糖代謝、炎癥等病理生理過程，增強(qiáng)胰島素敏感性以及抗高血糖和抗動脈粥樣硬化等［21］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［22］，NAFLD 患者血漿脂聯(lián)素水平低于正常對照組，提示脂聯(lián)素與NAFLD的發(fā)病存在相關(guān)性。脂聯(lián)素能夠增加胰島素敏感性，減輕脂肪蓄積和肝臟脂肪變性，還具有抗炎癥特性，能有效抑制 NASH引起的肝臟損傷。在NADH的發(fā)病進(jìn)程中，NASH在ADP相對缺乏環(huán)境下發(fā)病率較高。同時研究還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與IR存在著密切的關(guān)系，當(dāng)IR發(fā)生時，脂聯(lián)素表達(dá)減少，胰島素呈劑量和時間依賴性地抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)［20］。因此，改善肝臟的IR狀態(tài)，可以延緩NAFLD的發(fā)病進(jìn)程。有研究結(jié)果顯示，NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組，氧化應(yīng)激程度明顯高于正常對照組;合并代謝綜合征或肝功能異常的NAFLD患者氧化應(yīng)激程度升高更顯著，而脂聯(lián)素水平下降更明顯。脂聯(lián)素可能是一種間接反映氧化應(yīng)激程度的監(jiān)測指標(biāo)。Furukawa 等［23］和 Katsuki等［24］在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與氧化應(yīng)激指標(biāo)呈明顯負(fù)相關(guān)。Musso等［25］檢測到NASH患者的血清脂聯(lián)素水平較正常人群明顯降低。Hui等［26］發(fā)現(xiàn)，與慢性乙型病毒性肝炎后肝纖維化者相比，出現(xiàn)肝硬化的患者有更高的血清脂聯(lián)素水平，而且血清脂聯(lián)素水平與纖維化程度呈正相關(guān)。

2.4 瘦素與NAFLD 瘦素是主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類激素，作用主要是參與肝臟糖類及脂肪的代謝調(diào)節(jié)，與NAFLD有著密切關(guān)系。楊輝等［27］使用嵌合熒光法實時定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測NAFLD患者脂肪組織瘦素mRNA的表達(dá)水平，用酶聯(lián)免疫吸附測定方法測定血漿瘦素水平。實驗結(jié)果表明，肥胖和非肥胖的NAFLD患者存在高瘦素血癥及脂肪組織瘦素mRNA高表達(dá)，說明瘦素抵抗在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中具有十分重要的作用。瘦素還具有促炎癥效應(yīng)，通過NF-κB介導(dǎo)上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)1，后者可進(jìn)一步使單核細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞聚集。增強(qiáng)肝臟損傷的炎性反應(yīng)［28］。張姮等［29］研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清瘦素水平明顯高于對照組，且以瘦素為因變量，多項指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)及穩(wěn)態(tài)模型IR與瘦素關(guān)系密切，提示NAFLD患者瘦素升高與肥胖、IR等因素有關(guān)。

3 結(jié)語

細(xì)胞因子在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中的作用構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗均發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子與NAFLD關(guān)系密切。雖然對于此方面的研究取得了一些進(jìn)展和成果，但在很多領(lǐng)域還需要進(jìn)行深入的探討和研究。例如，細(xì)胞因子作為NAFLD診斷的血清學(xué)標(biāo)志物和預(yù)警指標(biāo)方面，還未形成完全一致的研究結(jié)果;一些細(xì)胞因子(如瘦素)在NASH患者纖維化中的作用還需要深入研究;哪些相關(guān)的細(xì)胞因子及其他肽類物質(zhì)參與了NAFLD時IR的發(fā)病，是否還有其他細(xì)胞因子參與胰島素信號調(diào)節(jié)也是值得探討的問題。隨著研究的不斷深入，越來越多的脂肪細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)參與肝纖維化的發(fā)生，但其作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步闡明。

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