趙紅英，黃亞增，張駿，邵海宇，金永明，楊迪，陳錦平，李曉林

(浙江省人民醫(yī)院1.藥劑科;2.骨科，杭州 310014)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種會導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動能力減弱的退行性疾病［1］，目前缺乏有效治療，非選擇性和選擇性環(huán)氧化酶2(cycloxygenase，COX-2)抑制藥——非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)的效果并不理想［2］，而且其安全性問題也值得重視，研究表明其會增加心血管并發(fā)癥［3-5］。筆者通過觀察正清風(fēng)痛寧聯(lián)合塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性，為進(jìn)一步探討NSAIDs藥物加用中成藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的療效和副作用，從而為規(guī)范臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 診斷標(biāo)準(zhǔn):本研究采用1995年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，①近1個(gè)月大多數(shù)時(shí)間膝痛;②X線片示膝關(guān)節(jié)邊緣骨贅;③關(guān)節(jié)液檢查符合骨關(guān)節(jié)炎(清晰、黏稠、白細(xì)胞＜2×109·L-1);④年齡≥40歲;⑤晨僵持續(xù)時(shí)間≤30 min;⑥活動時(shí)有關(guān)節(jié)摩擦音。符合①②，或①③⑤⑥，或①④⑤⑥即可確診美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的骨關(guān)節(jié)炎臨床及放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。納入病例標(biāo)準(zhǔn):符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在40～75歲，性別不限。排除病例標(biāo)準(zhǔn):①有心、肝、腎功能不全或血液系統(tǒng)損害，或有嚴(yán)重胃腸道疾患如活動性消化性潰瘍者;②有相關(guān)藥物致變態(tài)反應(yīng)史;③同時(shí)服用其他中成藥者;④同時(shí)應(yīng)用激素的患者，包括靜脈、口服及局部用藥者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥年齡＜40歲或＞75歲。選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入病例標(biāo)準(zhǔn)的門診和住院病例共80例，所有患者嚴(yán)格按照入組順序隨機(jī)入組。治療組和對照組各40例。治療組平均(59.975±11.077)歲，對照組平均(61.200±10.649)歲。兩組患者年齡、性別、病程等情況比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組口服正清風(fēng)痛寧緩釋片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司提供，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字Z20010174，規(guī)格:每片60 mg)，每次2 片，bid，同時(shí)服用塞來昔布(商品名:西樂葆，美國輝瑞公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20080059)，每次200 mg，bid;對照組服用塞來昔布，劑量同治療組。兩組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察 入組前及入組后8周內(nèi)分別觀察下述指標(biāo)，①休息痛及對疾病狀況的評估，采用10 cm目視模擬標(biāo)尺法，分別由醫(yī)生及患者指出程度。②晨僵持續(xù)時(shí)間，每次隨訪時(shí)記錄1次。③關(guān)節(jié)腫脹及腫脹指數(shù)，記錄腫脹關(guān)節(jié)數(shù);關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)為所有關(guān)節(jié)腫脹程度積分之和，0分:無腫脹;1分:軟組織腫脹;2分:在一級基礎(chǔ)上伴有關(guān)節(jié)積液;關(guān)節(jié)壓痛及壓痛指數(shù)，記錄壓痛關(guān)節(jié)數(shù);壓痛指數(shù)為所有關(guān)節(jié)壓痛程度積分之和，0分:無壓痛;1分:輕度壓痛;2分:中度壓痛;3分:重度壓痛。④關(guān)節(jié)功能，I～Ⅳ級(I級:日常生活無受限;II級:輕度受限;III級:中度受限;Ⅳ級:重度受限)。⑤WOMAC評分，分別進(jìn)行WOMAC疼痛評分、僵硬評分、膝關(guān)節(jié)功能評分及總評分。

1.3.2 安全性評價(jià) 記錄兩組用藥期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:臨床癥狀消失，關(guān)節(jié)活動功能恢復(fù);好轉(zhuǎn):關(guān)節(jié)疼痛減輕，功能基本恢復(fù);無效:癥狀、體征無明顯改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包。計(jì)量資料采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用確切概率計(jì)算，等級資料采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 經(jīng)過8周治療后，治療組和對照組之間的療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 治療前后主要癥狀及體征比較 與治療前比較，兩組治療后主要癥狀及體征均有顯著改善(均P＜0.01)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后主要癥狀及體征比較±s

表2 兩組治療前后主要癥狀及體征比較±s

與本組治療前比較，*1 P＜0.01

組別與時(shí)間 晨僵時(shí)間/min關(guān)節(jié)功能(分級)休息痛VAS評分/mm治療組治療前 71.67±41.70 2.24±0.51 61.67±23.45治療后 35.13±27.34*1 2.01±0.47*1 45.16±19.23*1對照組治療前 58.46±24.15 2.31±0.61 64.56±19.78治療后 28.25±16.72*1 2.09±0.67*1 41.78±20.45*1

2.3 治療前后WOMAC評分的比較 與治療前比較，兩組治療后WOMAC評分均顯著減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.01)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生3例(7.5%)，其中反酸2例，納差1例，對照組不良反應(yīng)發(fā)生5例(12.5%)，其中惡心、反酸、嘔吐各1例，納差2例，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，所有患者均完成本研究，無退出者。所有發(fā)生不良反應(yīng)患者均于對癥處理后好轉(zhuǎn)，并繼續(xù)本研究。

3 討論

研究證實(shí)，骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中可檢測到高水平的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1，其中以IL-1β為主［6-7］。IL-1是介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨破壞最重要的細(xì)胞因子，能引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥，破壞軟骨細(xì)胞;同時(shí)IL-1可促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、一氧化氮(nitrogen monoxidum，NO)和膠原酶，產(chǎn)生強(qiáng)大的促炎作用，引起滑膜炎癥［8］。正清風(fēng)痛寧緩釋片是以中藥青風(fēng)藤中提取的主要活性成分青藤堿為主要原料，經(jīng)現(xiàn)代工藝精制而成的純中藥新制劑。青藤堿能降低血清及關(guān)節(jié)液IL-1、腫瘤壞死因子表達(dá)，升高IL-4、IL-10表達(dá)，可抑制骨關(guān)節(jié)炎病變中關(guān)節(jié)液炎性細(xì)胞因子PGE2、IL-1β生成，顯著提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，減少炎癥因子表達(dá)［9-12］。同時(shí)該藥具有抑制急性滲出和慢性增生性炎癥、抑制炎性遞質(zhì)PGE2、LTC4的合成、抗T淋巴細(xì)胞增殖和關(guān)節(jié)滑膜增殖及鎮(zhèn)痛作用［13-15］。另外，其祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，在我國民間長期被用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種風(fēng)濕性疾病，其療效已為大家所公認(rèn)。以上作用有利患者及早功能鍛煉，增強(qiáng)股四頭肌的力量及增加關(guān)節(jié)的活動范圍，從而提高膝關(guān)節(jié)的代償能力，保持了穩(wěn)定性，預(yù)防肌肉萎縮，改善患者的行為能力。

表3 兩組WOMAC評分的比較 分，x±s

骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛及行動受限，是其影響患者正常生活的主要原因。目前臨床上主要使用NSAIDs藥物治療，但其會引起胃腸道及心血管的不良反應(yīng)［3-5］。為提高治療療效，降低副作用，聯(lián)合用藥是目前臨床研究的熱門話題;基于青藤堿的眾多明確作用機(jī)制，因此設(shè)計(jì)本組研究，通過短期使用塞來昔布較快地控制和緩解癥狀，較長期使用正清風(fēng)痛寧抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛、免疫抑制與調(diào)節(jié)等綜合療法治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，既可盡快控制癥狀，不增加NSAIDs藥物而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，又可以持續(xù)消腫、鎮(zhèn)痛，改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝，延緩疾病進(jìn)展，效果顯著、持久，安全性好。本研究結(jié)果顯示，塞來昔布加用正清風(fēng)痛寧不僅可以與NSAIDs藥物產(chǎn)生正性協(xié)同的治療作用，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合用藥比單用NSAIDs藥物作用明顯;因此，使用塞來昔布結(jié)合正清風(fēng)痛寧是一種治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎安全可靠、有效的方法。

雖然本研究在臨床觀察上具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但要大力推廣還得進(jìn)一步探討，因?yàn)楸狙芯康娜毕葜饕谟谥委熃M及對照組的例數(shù)不足，結(jié)果的確切性仍需要大樣本、隨機(jī)、對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。并且本研究并未對正清風(fēng)痛寧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的確切機(jī)制進(jìn)行探索及研究。

［1］ FELSON D T.Osteoarthritis of the knee ［J］.N Engl J Med，2006，354:841-848.

［2］ WILLIAMSH J，WARD JR，EGGER M J，et al.Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee ［J］.Arthritis Rheum，1993，36:1196-1206.

［3］ RAY W A，GRIFFIN M R，STEIN C M.Cardiovascular toxicity of valdecoxib ［J］.N Engl J Med，2004，351:2767.

［4］ BRESALIER R S，SANDLER R S，QUAN H，et al.Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial［J］.N Engl JMed，2005，352:1092-1102.

［5］ NUSSMEIER N A，WHELTON A A，BROWNM T，et al.Complication of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery［J］.N Engl JMed，2005，352:1081-1091.

［6］ 唐萬兵，唐從耀，陳平，等.膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清和關(guān)節(jié)液中IL-1水平的變化研究［J］.實(shí)用醫(yī)技雜志，2008，15(21):2785-2786.

［7］ 馬麗，郭萬首，潘村，等.IL-1受體拮抗蛋白間接體內(nèi)轉(zhuǎn)基因?qū)顷P(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡的抑制作用［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004，5(8):284-287.

［8］ BUVANENDRAN A，KROIN JS，BERGER R A，et al.Upregulation of prostaglandin E2and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans［J］.Anesthesiology，2006，104(3):403.

［9］ 梁瑞燕，曹柳英，王文君，等.青藤堿抗炎作用機(jī)制研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(2):141-143.

［10］ 吳紅娟，孫必強(qiáng)，朱傳湘，等.鹽酸青藤堿對家兔骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液IL-1β、PGE2生成與關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(9):84-86.

［11］ 楊德森，劉芳，曾繁典，等.青藤堿對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清及關(guān)節(jié)液細(xì)胞因子的影響［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2006，23(4):274-277.

［12］ 鄒同祥，張翼冠，張海港.青藤堿對巨噬細(xì)胞吞噬能力的影響及機(jī)制探討［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(6):15-17.

［13］ 莫志賢，周吉銀.青風(fēng)藤及青藤堿對嗎啡依賴小鼠位置偏愛效應(yīng)及腦內(nèi)組胺水平的影響［J］.中藥藥理與臨床，2006，22(1):20-22.

［14］ 陳光星，劉良，趙濤哲，等.青藤堿對膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)大鼠滑膜細(xì)胞增殖與凋亡影響的研究［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9(5):284-287.

［15］ 劉繼紅，李衛(wèi)東，滕慧玲，等.青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫作用和機(jī)制［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，42(2):127-131.