李方暉，曹偉，趙軍，2，劉承宜，郝選明29

（1.華南師范大學 激光運動醫(yī)學實驗室和民族健康與體質研究中心，廣東 廣州 510006；2.暨南大學 體育部，廣東 廣州 510630）

去乙酰化酶的功能及其在體育科學中的應用

李方暉1，曹偉1，趙軍1，2，劉承宜1，郝選明129

（1.華南師范大學 激光運動醫(yī)學實驗室和民族健康與體質研究中心，廣東 廣州 510006；2.暨南大學 體育部，廣東 廣州 510630）

Sirtuins(SIRTs)是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸輔酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙?；?。除了對染色質組蛋白賴氨酸殘基去乙?；瘜崿F(xiàn)對基因的表觀遺傳修飾外，SIRT1可以調節(jié)多種關鍵轉錄調節(jié)因子及輔因子活性。SIRTs所介導的生理過程包括控制氧化應激響應、能量內穩(wěn)態(tài)控制和運動代謝適應等。體育活動對代謝性疾病的預防或對衰老的延緩可能與SIRTs活性密切相關。多種運動訓練方式和補充SIRTs小分子活性物質都能提高骨骼肌、脂肪、心肌和腦等臟器的SIRTs活性，提升機體抗疲勞及能量代謝適應的能力。SIRTs可能是表征功能內穩(wěn)態(tài)的潛在標志物。

運動生物化學；去乙?；?；運動訓練；功能內穩(wěn)態(tài)；綜述

盡管人類個體的壽命逐漸延長，人類壽命的延長仍然是一個熱點話題。大量研究表明，熱量限制(caloric restriction，CR)可以延長酵母、蠕蟲、嚙齒動物和非人類靈長類動物等物種的壽命[1]。酵母、秀麗隱桿線蟲和果蠅中Sir2過表達可以通過與CR類似的過程延長壽命。依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸輔酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙?；?sirtuins，SIRTs)與酵母Sir2蛋白同源。最近的研究表明，SIRTs所介導的過程包括轉錄沉默、染色體穩(wěn)定、細胞周期進展、細胞凋亡、自我吞噬、代謝、生長抑制、炎癥和應激響應[2]。體育運動可以通過提高SIRTs活性抗衰老和預防代謝性疾病和心臟病[3-4]。運動性疲勞及運動性免疫抑制也可能與骨骼肌和免疫細胞SIRTs活性下調有關。運動代謝適應也與SIRTs密切相關。本文從內穩(wěn)態(tài)[5]的角度綜述 SIRTs的基本功能及其在體育科學中的應用。

1 SIRTs基因家族的功能及系統(tǒng)進化關系

SIRTs是去乙?；傅牡?家族，包括SIRT1至SIRT7 7個成員。它們含有共同的由275個氨基酸構成的保守核心催化區(qū)。每個成員具有不同的生理功能和亞細胞定位[6]。SIRT1、SIRT6和SIRT7是核蛋白，SIRT6和SIRT7分別位于異染色體區(qū)域和核仁內，SIRT6去乙?；毖跽T導因子，控制糖酵解等相關基因表達[7]。此外，SIRT6也可去乙酰化組蛋白H3第9位賴氨酸，通過抑制核轉錄因子(nuclear ranscription factor-κB，NF-κB)轉錄活性而延長小鼠壽命[8]。SIRT7可以去乙酰化激活RNA聚合酶I，增加細胞rRNA生物合成及促進細胞增殖[9]。

SIRT1主要位于常染色體區(qū)域，SIRTs 7個成員中SIRT1構象與Sir2最為相似。人類的SIRT1蛋白由500個氨基酸殘基組成，其中第363位的組氨酸是去乙酰化活性的必需基團。除了能將組蛋白H1第26位、H3第9位、H4第16位賴氨酸去乙酰化，SIRT1也可去乙?；{節(jié)多種轉錄因子活性，包括 p53、自噬相關蛋白 atg5/7/8、熱休克因子 1、NF-κB、叉頭轉錄因子家族(the forkhead box O family，F(xiàn)oxO)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator，PGC)-1alpha[2]。

SIRT3、SIRT4和SIRT5主要定位于線粒體基質中。SIRT3去乙?；L鏈乙酰輔酶A脫氫酶在穩(wěn)定線粒體基因完整性和能量內穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[10-11]。SIRT5通過上調氨基甲酰磷酸合成酶活性控制尿素循環(huán)[12]。在SIRTs家族中，SIRT4是唯一不具有去乙?；富钚缘牡鞍酌?。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT4通過其二磷酸腺苷核糖基轉移酶活性下調谷氨酸脫氫酶活性，抑制胰島細胞的胰島素分泌[13-14]。

SIRT2位于細胞胞漿中，可通過對α微管蛋白去乙?；揎椨绊懫浣饩?。細胞分裂期間，核膜破裂，SIRT2也可以去乙?；M蛋白 H4和其靶基因——FoxO3a[15-16]。最新研究也發(fā)現(xiàn)，抑制 SIRT2活性可下調固醇的生物合成，對亨廷頓病的細胞及無脊椎動物模型起到保護作用[17]。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，SIRTs家族任何成員的基因缺失將不同程度的影響小鼠生理功能，縮短小鼠壽命[18]。

2 SIRTs表征功能內穩(wěn)態(tài)

功能內穩(wěn)態(tài)(function-specific homeostasis，F(xiàn)SH)是維持功能充分穩(wěn)定發(fā)揮的負反饋機制[5]。FSH的品質包括功能的復雜和功能發(fā)揮的穩(wěn)定性。運動員的主要FSH為項目內穩(wěn)態(tài)(sport-specific homeostasis，SpSH)，運動成績表征了功能的復雜性，不同時間不同地點的比賽成績的變異系數(shù)則表征了功能發(fā)揮的穩(wěn)定性。

蛋白質的乙?；哂泻芨叩墓δ芴禺愋?。Wang Q等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠和人的肝臟的蛋白質乙酰化相似，但與白血病細胞顯著不同。人體不同臟器不同功能中SIRT1的作用也是不一樣的[18]。小豬和成年豬不同臟器的SIRT1水平不一樣[20]。研究表明，SIRTs是FSH品質最貼切標志物，存在 FSH特異的 SIRTs活性(FSH-specific SIRT activities，F(xiàn)SSAs)[21]，例如，SIRT1的FSSA為FSSA1。人胚胎干細胞增殖潛能、遷移潛能和氧化應激脅迫抗性強于誘導多潛能干細胞來源的血管內皮細胞，而后者強于正常成人血管內皮細胞，這3種細胞FSH品質的關鍵是由FSSA1活性決定的[22]。這也從細胞水平上論證FSH所維持的功能的充分發(fā)揮有其相匹配的FSSAs，高活性的FSSAs代表著更高品質的FSH，即胚胎干細胞增殖內穩(wěn)態(tài)、遷移內穩(wěn)態(tài)、氧化抗氧化內穩(wěn)態(tài)的品質最高，誘導多潛能干細胞來源的血管內皮細胞次之，正常成人血管內皮細胞最低。

FSSAs作為FSH品質標志物可以表征健康水平。中性粒細胞可以通過呼吸爆發(fā)介導的吞噬殺菌，也可以通過自殺產(chǎn)生的細胞外殺菌網(wǎng)絡(neutrophil extracellular traps，NETs)介導更為高效的殺菌方式[23]。SIRT2可以促進微管解聚。我們實驗室研究了運動員外周中性粒細胞產(chǎn)生NETs的能力，發(fā)現(xiàn)運動員具有較高FSSA2活性，因此運動員產(chǎn)生NETs的能力比普通人強[24]。Costford等[25]的研究揭示了體育運動提升FSH品質與SIRTs直接相關，健康的受試者較之肥胖和糖尿病者具有更高的SIRTs活性，而運動員則最高。因此，運動員具有FSH的品質更高。

FSSAs作為 FSH品質的標志物可以表征運動水平。我們實驗室用代謝組學研究方法分析了不同水平游泳運動員的尿液組分發(fā)現(xiàn)，決賽組和獲獎組晨尿中的甲基煙鹼含量分別高于非決賽組和非獲獎組，尿液中高水平甲基煙鹼意味著NAD+與NADH的高比值，因此，間接表明優(yōu)秀運動員FSSA1較高[26]。當然，F(xiàn)SSAs是否可以表征運動水平還需不同項目、不同水平運動員的更為直接證據(jù)。

3 SIRTs在運動訓練中的意義

運動訓練的內穩(wěn)態(tài)理論將運動訓練分為超常訓練(extraordinary training，ET)和常規(guī)訓練(ordinary training，OT)[5]。與SpSH對應的FSSAs為SpSH特異的SIRTs活性(SpSH-specific SIRT activities，SpSSAs)。OT維持SpSH、SpSSA1保持不變。ET通過運動強度的提高打破現(xiàn)有SpSH1，建立新的更高品質的SpSH2，提高了SpSSA1，屬于成功應激。生理生化上ET表現(xiàn)為延遲性肌肉酸痛和運動性疲勞；細胞上 ET表現(xiàn)為骨骼肌肌纖維增生和類型轉化；分子上 ET表現(xiàn)為肌衛(wèi)星細胞激活、分化，線粒體生物合成相關因子表達增加和SpSSA1的增加。不同運動項目的不同運動員的運動水平千差萬別，即具有不同品質的各種SpSH，因此每個運動員的OT和ET也不同，為每個運動員提供最實效的科學訓練處方是運動訓練領域的一大難點。

長久以來，運動生理學界認為PGC-1a在運動誘導骨骼肌建立的代謝適應性機制中扮演關鍵角色。近來，Leick 等[27]研究認為，PGC-1a在運動訓練誘導的適應性基因表達中并不是不可或缺的，可能有其它因子比PGC-1a更為關鍵。Suwa等[28]的研究進一步揭示了SIRT1對不同強度運動對骨骼肌刺激的響應更為敏感。他們發(fā)現(xiàn)大鼠急性耐力運動(電動跑步機，20 m/min，18.5% incline，45 min)后2 h提高了比目魚肌SIRT1的表達，而兩周低強度組(20 m/min，18.5% incline，90 min/d)和高強度組(30 m/min，18.5% incline，60 min/d)訓練都可以提高大鼠比目魚肌 SIRT1的表達，但只有高強度訓練可以提高跖肌SIRT1的表達，而兩種強度的訓練對PGC-1a表達都沒有影響。因此，對于比目魚肌來說，急性耐力運動與2周的低強度和高強度訓練效果相似，但對于跖肌來說，只有2周高強度才能算是ET。

Hokari等人[29]研究了耐力訓練和姿勢性收縮對大鼠骨骼肌SIRT3及NAMPT表達的影響。他們發(fā)現(xiàn)，急性耐力運動(電動跑步機，20 m/min，60 min/d，4周)分別增加比目魚肌和跖肌SIRT3蛋白49%和41%的表達，4周自愿轉輪運動增加跖肌及三頭肌SIRT3表達的66%和95%，但上述的運動方式對NAMPT表達都沒有影響；姿勢性收縮對于維持姿勢肌高水平的SIRT3更為有利。

Gurd等[30]研究了慢性電刺激對大鼠骨骼肌線粒體生物合成與SIRT1活性的關系，刺激強度(1周，12 Hz，50 ms)使骨骼肌單位蛋白含的SIRT1活性顯著上調，且與線粒體生物合成正相關。隨后，他們又研究了 6周高強度間歇訓練(High-intensity interval training ，HIT)(approximately 1 h of 40 min intervals，VO2max=90%，2 min rest，3 d/周)對人股外側肌SIRT1活性的影響，訓練后4 d得到了相似的結果[31]。他們認為，雖然HIT強度大、單次訓練時間及周期短，但無論是運動訓練還是健康促進作用，與傳統(tǒng)的耐力訓練相比，HIT都是較為實效的運動訓練策略。Little等人[32]也通過低量、更高強度HIT實現(xiàn)了用傳統(tǒng)耐力訓練誘導的骨骼肌代謝適應性變化，與 Gurd 實驗室研究一致，SIRT1活性增加是決定HIT是否打破原有SpSH的關鍵。因此，SIRTs有可能為運動方式和強度的選擇提供一定理論支持。

4 體育運動抗衰老效應與SIRTs的關系

酵母衰老引起Sir2水平下降[33]，動物或人體的衰老也會引起SIRTs水平下降。OT維持SIRTs，ET提高SIRTs。無論是OT還是ET，都會對衰老產(chǎn)生抵抗作用。

耐力運動可以抗衰老[3-4]。長期缺乏運動及衰老過程導致胰島素敏感性下降、線粒體功能紊亂、DNA氧化損傷。Lanza等[4]將研究對象分為不運動的青年組(18～30歲)、耐力運動青年組(18～30歲)和老年組(59～76歲)，分別研究了久坐與耐力訓練的差異。研究發(fā)現(xiàn)，衰老引起久坐SIRT3表達下降，但耐力訓練都可以引起青年人和老年人的SIRT3表達升高，進而提高骨骼肌胰島素敏感性和線粒體功能。Palacios等[34]研究也發(fā)現(xiàn)，運動訓練增加小鼠骨骼肌SIRT3表達。他們揭示耐力訓練至少可以通過提高線粒體SIRT3的表達延緩衰老。

運動訓練抗衰老效應也與SIRT1相關[3]。Pauli等人[35]研究了急性運動(1.5 h游泳)對衰老相關的胰島素抵抗影響，結果發(fā)現(xiàn)急性運動降低骨骼肌c-Jun氨基末端激酶磷酸化水平和酪氨酸磷酸酶-1B表達，同時也增加胰島素受體磷酸化水平，這一過程依賴 SIRT1表達。衰老產(chǎn)生的氧化應激導致大鼠心肌和脂肪細胞氧化損傷，運動訓練可通過增加SIRT1活性抵御衰老引起的心肌細胞MnSOD、過氧化物酶和GADD45a等抗氧化酶表達下降[3]。

脂聯(lián)素是一種抗糖尿病的脂肪因子，通過與骨骼肌上的脂聯(lián)素受體結合調節(jié)骨骼肌的胰島素敏感性，運動訓練能上調脂聯(lián)素及其受體表達[36-37]。Iwabu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1是脂聯(lián)素信號途徑的下游，脂聯(lián)素上調骨骼肌線粒體功能、數(shù)目和氧化應激脫毒性酶都依賴SIRT1表達。

NAD+是SIRT1催化活性底物，細胞內NAD+含量高表征 SIRT1高活性，而尼克酰胺磷酸核糖轉移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase， NAMPT)是NAD+生物合成的限速酶，NAMPT表達豐度和 SIRTs活性成正相關。由于在體檢測NAD+較難實現(xiàn)，因此，也有學者檢測 NAMPT表達，間接反映骨骼肌細胞內NAD+水平。Costford等[25]通過橫斷面分析法同時也發(fā)現(xiàn)，NAMPT跟骨骼肌線粒體數(shù)目(R(2)= 0.28，P<0.01)、最大攝氧量(R(2)=0.63，P<0.0001)、ATP最大合成(R(2)=0.37，P=0.002)密切相關，運動員骨骼肌中NAMPT蛋白含量比普通人、肥胖者、糖尿病患者高(P<0.05)。3周耐力訓練可以提高久坐者骨骼肌中的NAMPT蛋白含量的1.27倍，Koltai等人[39]的工作也同樣證實了經(jīng)常性的運動訓練能上調SIRT1的活性。因此，體育運動抗衰老效應可能通過SIRTs實現(xiàn)的。

5 運動性免疫抑制與SIRTs的關系

長久以來，運動生理學家研究運動應激對免疫功能影響時發(fā)現(xiàn)，適度訓練(moderate exercise training，MET)能有效地調節(jié)免疫系統(tǒng)對病毒、細菌、腫瘤細胞和自身免疫的應答，而劇烈訓練(strenuous exercise，SE)將引起過度應激效應，并且通過交感神經(jīng)或糖皮質激素等對免疫功能有抑制效應[40]。

Marfe等[41]研究了馬拉松對業(yè)余跑步者外周淋巴細胞的影響，研究發(fā)現(xiàn) SE能上調多種抗氧化蛋白基因及應激調控因子的表達，如 SIRT1、熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)和FOXO3a；但也下調了SIRT3和SIRT4的表達。Ferrer等人[42]也研究了最大吸氧量的75%～80%的強度游泳1 h對人免疫細胞的影響，發(fā)現(xiàn) SE后中性粒細胞和淋巴細胞的抗氧化酶活性及抗凋亡蛋白表達顯著下降，同時研究也發(fā)現(xiàn)SIRT3表達下調。這些研究表明，SE引起的免疫內穩(wěn)態(tài)打破可能跟SIRT3更為相關。

體外實驗表明，糖皮質激素能提高骨骼肌細胞內蛋白的乙?；?，即降低了細胞的去乙?；富钚訹43]，而SE干擾了免疫系統(tǒng)SIRTs活性是否與SE相關的糖皮質激素水平升高有關還需深入研究。

白藜蘆醇(resveratrol，RES)是SIRTs激活劑。劉艷等[44]研究了RES對急性耐力訓練小鼠紅細胞的抗氧化能力和免疫功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，RES具有保護耐力訓練小鼠紅細胞的形態(tài)和功能的作用，SIRTs也可能介導這一過程。

6 體育運動維持腦穩(wěn)態(tài)(brain homeostasis，BH)與SIRT1的關系

BH對代謝速率和功率輸出的協(xié)調能力以及對骨骼肌纖維募集狀況的調節(jié)能力是影響運動成績的重要因素。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，體育運動能提高腦神經(jīng)的突觸可塑性和認知功能[45]。Gomez-Pinilla等[46]比較了運動和補充二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，DHA)對大鼠下丘腦和海馬SIRT1表達的影響，結果發(fā)現(xiàn)，與補充DHA相似，14 d的自愿轉輪運動(voluntary wheel running activity)能上調下丘腦和海馬SIRT1表達，從而提高大腦的突觸可塑性和認知功能。這說明運動訓練除了通過SIRTs提高骨骼肌代謝機能外，同時也提升了BH的品質。

7 多酚類物質抗疲勞效應及與SIRTs的關系

RES、槲皮素、原花青素等多酚類物質都可以提高 SIRTs的活性。Murase等[47]發(fā)現(xiàn)，快速老化小鼠(senescence-accelerated prone mice，SAMP1)的耐力會在12個星期之內顯著降低，但同時補充RES的SAMP1的耐力則得以保持；SIRT1的特異性激活物SRT1720也可以提高小鼠耐力水平[48]。

PGC-1a在運動引起的骨骼肌代謝適應中具有重要作用。SIRT1介導了PGC-1誘導的代謝適應[49]。在運動或能量耗竭狀態(tài)下，激活的PGC-1a誘導線粒體生物合成以及促進肌纖維類型從快肌向慢肌轉化[50]，這一過程可以通過補充RES得以實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，RES可以激活SIRT1，后者導致了PGC-1a乙?；较陆担黾恿薖GC-1a轉錄效率[51]。

大鼠喂食7 d的槲皮素(25 mg/kg)也能提高小鼠比目魚肌及腦的SIRT1、PGC-1a表達，同時促進線粒體生物合成；與對照組相比，試驗組小鼠最大耐力(maximal endurance capacity)和自愿轉輪運動能力也得到了提高[52]。Nieman等[53]進一步研究了槲皮素對人的抗疲勞效應，成年男性(N=26，年齡(20.2±0.4)歲，VO2max(46.3±1.2) mL·kg-1·min-1)補充2周槲皮素(1 000 mg/d)顯著提高12 min跑臺試驗成績。他們的進一步研究發(fā)現(xiàn)，與小鼠實驗結果相似，槲皮素也能通過增加人類骨骼肌的SIRT1表達，從而增加PGC-1a轉錄活性，后者促進了肌酸合成酶、細胞色素C氧化酶、mtDNA合成。

Venderley等[54]在一項國家運動員健康研究中調查了9 242名跑步運動員，發(fā)現(xiàn)3.8%為素食者，其中289人為奶素食者，62人為嚴格素食者。其中包括6次鐵人3項冠軍大衛(wèi)斯科特、健美冠軍安德烈亞斯、法國奧林匹克花樣滑冰運動員蘇里亞、保持20項世界紀錄長跑運動員帕夫魯米等都是嚴格素食者。這說明素食這種飲食方式非但沒有導致運動員營養(yǎng)不平衡，反而有可能提升運動員SpSH品質。由于素食者每天攝入比雜食者更多的蔬菜、水果等植物，而人類攝取的多酚類物質多來源于茶葉、蔬菜和水果等植物，上述討論的RES、槲皮素、原花青素等多酚類物質就大多提取自葡萄籽、石榴、花生紅衣中。因此，素食者較之雜食者攝入的多酚類更多。

多酚類物質可以提高細胞的去乙?；窼IRTs活性水平[55]，這也表示素食者可能具有更高活性水平的SIRTs，即更高品質的SpSH，但需要通過檢測運動員機體SIRTs活性來證實。由于肌肉活檢對于運動員的訓練帶來不便，而NAD+可以穿梭細胞膜，因此對運動員血液及尿液進行核磁共振測試或高效液相分析，通過檢測NAD+水平，間接反映SIRTs活性水平；通過化學發(fā)光特異性抗體的酶聯(lián)免疫法也可以直接檢測血細胞內SIRTs活性，從而綜合反映機體SIRTs活性水平。

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Functions of sirtuins and their applications in sports science

LI Fang-hui1，CAO Wei1，ZHAO Jun1，2，LIU Cheng-yi1，HAO Xuan-ming1
（1.Laboratory of Laser Sports Medicine and Research Center of National Constitution and Health，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；2.Department of Physical Education，Jinan University，Guangzhou 510630，China）

Sirtuins (SIRTs) are nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dependent deacetylases. Besides realizing epigenetic modification on genes via the deacetylation of lysine residues in chromatin histones, SIRT1 can regulate the activity of several critical transcription regulating factors and cofactors. Physiological processes mediated by SIRTs include oxidative stress response control, energy homeostasis control and exercise metabolism adaptation. Physical exercises preventing metabolic diseases or delaying aging may be closely related to SIRTs activity. Various ways of sports training and supplementing SIRTs activating small molecule active substances can enhance the SIRTs activity of such organs as skeletal muscle, fat, cardiac muscle and brain, and boost the fatigue resistance and energy metabolism adaptation capacities of the body. SIRTs may be potential biomarkers that characterize functional homeostasis.

sports biochemistry；sirtuin；sports training；functional homeostasis；overview

G804.7

A

1006-7116(2011)06-0138-07

2011-01-07

國家自然科學基金資助項目(60878061)；廣東省自然科學基金資助項目(9151063101000059)。

李方暉(1983-)，男，博士研究生，研究方向：內穩(wěn)態(tài)理論和光生物調節(jié)作用。通訊作者：劉承宜教授。