王 維 ，李洪起 ，鄒俊忠 ，任曉文

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；3.天津藥物研究院，天津 300193；4.天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津 300193）

腦康通泰分散片由銀杏葉、丹參、川芎等藥材組成，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等功效，主要用于腦中風(fēng)后遺癥，具有較好的療效。制成分散片后在水中能迅速崩解均勻分散，與普通片劑相比具有崩解迅速、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，也可加水分散后沖服用或含于口中吞服、吮服，分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于老、幼及吞含藥物有困難的患者[1]，制備腦康通泰分散片具有臨床用藥順應(yīng)性和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景，筆者對(duì)腦康通泰分散片的處方工藝進(jìn)行研究并對(duì)其溶出度測(cè)定方法進(jìn)行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀 (天津天大天發(fā)科技有限公司)，UV-2550紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津），單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司），ZB-1C智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。

1.2 試藥 磷酸氫鈣，連云港德邦化工有限公司；微晶纖維素，德國(guó)JRS公司；交聯(lián)聚維酮，德國(guó)JRS公司；二氧化硅，湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司；硬脂酸鎂，營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司。自制腦康通泰分散片（批號(hào) 20100701、20100702、20100703）；自制腦康通泰片（批號(hào) 20100710、20100711、20100712）、自制腦康通泰膠囊（批號(hào) 20100805、20100806、20100807）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方前研究 腦康通泰浸膏為淡褐色粉末，幾乎不溶于水和乙醇，略有吸潮。根據(jù)藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果和擬定的臨床人用劑量確定制劑規(guī)格（標(biāo)示量）為每片含腦康通泰浸膏200 mg。按照中國(guó)藥典對(duì)分散片的要求，筆者對(duì)處方篩選的原則以休止角、硬度、崩解時(shí)限、顆粒流動(dòng)性等為指標(biāo)考察處方。

2.2 處方篩選與制備工藝

2.2.1 處方篩選 根據(jù)分散片的常用處方并結(jié)合腦康通泰的特點(diǎn)及質(zhì)量考核標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選[2-3]，處方篩選設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。綜合考察分析，最終采用處方6。

表1 處方設(shè)計(jì)Tab.1 Formulation design

以R1為基礎(chǔ)處方，對(duì)崩解劑進(jìn)行篩選得出交聯(lián)聚維酮為崩解劑優(yōu)于羧甲基淀粉鈉，加入二氧化硅后片子的崩解速度大大提高，同時(shí)能夠使主料達(dá)到充分的分散作用。由于加入的輔料量比較大，片子外觀也不美觀，且片面有花斑，外觀不美觀。為了改變片面外觀、降低用量，對(duì)處方中的輔料進(jìn)行調(diào)整，綜合物料流動(dòng)性及崩解情況認(rèn)為,處方6各個(gè)指標(biāo)都達(dá)到分散片的要求。

2.2.2 制備工藝 將浸膏粉過(guò)80目篩，輔料過(guò)100目篩。先稱取處方量輔料混合均勻，加入腦康通泰浸膏粉充分混勻，用70%乙醇制軟材，24目篩制粒，55℃烘干2 h。將上述顆粒加入硬脂酸鎂、二氧化硅充分混勻，24目篩整粒，按標(biāo)示量壓片。

2.3 優(yōu)化處方的性質(zhì)考察[4]片劑外觀：片表面色澤均勻、完整光潔、硬度適中。

崩解時(shí)限：取本品6片，置于崩解儀吊籃的玻璃管中，浸入1000 mL燒杯中，啟動(dòng)儀器，各片均應(yīng)在藥典規(guī)定時(shí)間內(nèi)全部崩解。

分散均勻性：取本品2片，置于100 mL水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒕鶆颍? min內(nèi)顆粒能全部通過(guò)2號(hào)篩，符合中國(guó)藥典規(guī)定。

2.4 溶出度檢查[5]

2.4.1 溶出介質(zhì)選擇 選擇了蒸餾水，0.1 mol/L的鹽酸溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖液進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖1。從圖1可見(jiàn)在蒸餾水，0.1 mol/L的鹽酸溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖液之間，在0～3 min內(nèi)，3條曲線走勢(shì)相同，3 min以后系列3迅速提升易導(dǎo)致突釋；系列2上升速度最慢；系列1提升速度居中。比較而言，系列1提升速度居中且走勢(shì)平滑。最終采用900 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。

2.4.2 波長(zhǎng)選擇 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于平均片質(zhì)量），加蒸餾水900mL，水浴50℃加熱30 min，放冷，量取續(xù)濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。于紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)上在190～500 nm波長(zhǎng)處掃描，結(jié)果最大吸收波長(zhǎng)為270 nm。

取空白混合輔料500 mg，按上述方法操作，結(jié)果在270 nm處無(wú)吸收峰，陰性無(wú)干擾，故選用270 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。

2.4.3 百分之百釋放量的吸收度測(cè)定 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于平均片質(zhì)量），至900 mL三角量瓶中，加蒸餾水900 mL，水浴50℃加熱30 min，放冷，濾過(guò)，量取續(xù)濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。于270 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。

2.4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于平均片質(zhì)量），至900 mL三角量瓶中，加蒸餾水900mL，水浴50℃加熱30min，放冷，濾過(guò)，將此時(shí)濾液指定為相當(dāng)于溶出度的100%，再分別吸取 1、2、4、5、6、8mL 分別置于 10 mL量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，以蒸餾水為空白，分別于270 nm處測(cè)定吸收度。以相對(duì)標(biāo)示量（%）為橫坐標(biāo)，吸收度為縱坐標(biāo)作圖，得標(biāo)準(zhǔn)曲線。吸收度在0.137～1.280之間呈良好的線性關(guān)系。標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程為Y^=0.012 7X+0.ue=1，相關(guān)系數(shù)r=0.9999。

2.4.5 溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取20100701批樣品，依法操作，于室溫下分別取溶液兩份，在 0、15、30、45、60、90、120 min于270 nm處測(cè)定吸收度，吸光度無(wú)明顯變化。求得相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.21%，表明該溶液在2 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.6 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取20100701批樣品，照《中國(guó)藥典》溶出度測(cè)定法，以900 mL水為溶出介質(zhì)，選擇轉(zhuǎn)速為 100 r/min，依法操作，經(jīng) 2、5、10、20、30、40、50和60 min時(shí)，取溶液8 mL，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。分別于270 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出度，按上述方法重復(fù)操作6次，結(jié)果顯示全溶出曲線均一性良好，RSD%均小于2%。

2.5 溶出度測(cè)定 由于中藥制劑化學(xué)成分的復(fù)雜性以及中國(guó)中藥制劑發(fā)展的特殊性，對(duì)中藥制劑中體外溶出度實(shí)驗(yàn)的研究方法還不太成熟，國(guó)家藥品中還沒(méi)有收載含中藥溶出度檢查的項(xiàng)目。在研究過(guò)程中參照《中國(guó)藥典》溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)腦康通泰分散片的特點(diǎn)，并查閱了大量文獻(xiàn)，確定以900 mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，并且于270 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。此方法測(cè)定溶出度準(zhǔn)確、可靠，能準(zhǔn)確地反映該藥物的體內(nèi)體外的相關(guān)性。

2.6 自制分散片與自制普通制劑溶出度對(duì)比 分別取自制腦康通泰片與自制腦康通泰膠囊，依照《中國(guó)藥典》溶出度測(cè)定法，以900 mL水為溶出介質(zhì)，選擇轉(zhuǎn)速為 100 r/min，依法操作，經(jīng) 10、20、30、40、50、60、90 和 120 min 時(shí)，取溶液 8 mL，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。分別于270 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出度，繪制溶出度-時(shí)間曲線圖與腦康通泰分散片的溶出曲線圖進(jìn)行比較，結(jié)果表明分散片30 min溶出度達(dá)到75%以上，而同比片劑和膠囊劑只有30%，其溶出度明顯優(yōu)于腦康通泰片與腦康通泰膠囊。結(jié)果見(jiàn)圖2。

3 討論

1）由于本品以中藥浸膏為原料，其黏度大、吸濕性強(qiáng)，故崩解時(shí)限的關(guān)鍵是選擇適合的崩解劑，本品處方以交聯(lián)聚維酮與二氧化硅為混合崩解劑，有效地增加了分散片的崩解性。

2）本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒壓片法制備分散片，在制軟材步驟中黏合劑的選擇及用量起到重要作用，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選，30%的乙醇所制的軟材時(shí)有結(jié)塊，50%的乙醇略好，為了混合均勻，所以選擇70%的乙醇作黏合劑最好。

3）以確定的溶出度的測(cè)定方法，比較腦康通泰分散片與普通片，膠囊的溶出度，結(jié)果顯示分散片30 min溶出度達(dá)到75%以上，而同比普通片劑和膠囊劑只有30%，其溶出度明顯優(yōu)于腦康通泰片與腦康通泰膠囊。

[1]馮耀榮，袁 強(qiáng).中藥口服給藥新劑型研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（4）：793－795.

[2]吳培源，段 韻，朱祖馳.中藥分散片的處方設(shè)計(jì)與優(yōu)選試驗(yàn)[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5（2）：44－46.

[3]楊心剛，段國(guó)豪，趙儀學(xué).花紅分散片的制備工藝及質(zhì)量控制[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（5）：1208－1209.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典二部[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄5.

[5]向 陽(yáng)，黃志軍，熊富良，等.銀杏葉分散片的溶出度研究[J].藥物分析雜志，2010，30（8）：1428－1431.