梁占超, 鐘 燕, 劉 靖, 張首國, 彭 濤, 溫曉雪, 許丹科, 王 林

(軍事醫(yī)學科學院 放射與輻射醫(yī)學研究所,北京 100850)

純抗雌激素劑(A)是一類與雌激素受體有高親和力且無任何激動活性的藥物[1，2]。A的數(shù)量很少，代表藥物為英國AstraZeneca公司的氟維司群，它不能透過血腦屏障，且對乳房和子宮內(nèi)膜增殖有明顯的抑制作用[3],初步證實其對耐三苯氧胺(TAM)腫瘤有效，對耐TAM的ER陽性絕經(jīng)后患者有效率為69%[4]。7α-取代的雌二醇衍生物是A的重要種類之一， 6-酮雌二醇(1)是制備7α-取代A的關鍵中間體。

本文改進合成1的文獻方法：以國內(nèi)易得的雌酚酮(2)為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原制得17β-雌二醇(3)[5];3經(jīng)乙酸酐?；Ｗo羥基得到3,17-乙?；?17β-雌二醇(4)[6]; 4經(jīng)三氧化鉻氧化制得3,17-乙酰基-6-酮-17β-雌二醇(5);5在KOH水溶液中水解合成了1(Scheme 1)，總收率38.0%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀;JNM-ECA-400型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Micromass VG Zabspec型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應瓶中加入2 50 g(185 mmol)的甲醇(250 mL)混懸液,攪拌下于0 ℃左右緩慢加入NaBH410.5 g(278 mmol)的甲醇(250 mL)溶液，加畢，反應3 h。減壓蒸除溶劑，加入1 mol·L-1鹽酸200 mL，靜置析晶，抽濾，濾餅用大量水洗滌，烘干得白色固體 3 48.9 g,收率97.0%(88%[5]), m.p.179 ℃～181 ℃。

Scheme1

(2)4的合成

在反應瓶中加入340 g(147 mmol)的吡啶(500 mL)溶液，乙酸酐140 mL(1.47 mol)，攪拌下于室溫反應14 h。倒入冰水中，析出白色沉淀，減壓抽濾，濾餅用大量水洗滌，干燥得白色固體450.88 g,收率97.2%(76%[6]和97%[7]), m.p.125 ℃～127 ℃(126 ℃～127 ℃[7])。

(3)5的合成

在反應瓶中加入CrO337.4 g(375 mmol)的干燥CH2Cl2(235 mL)溶液，氮氣保護下于-20 ℃加入3,5-二甲基吡唑35.6 g(375 mmol),攪拌20 min后再加入45.34 g(15 mmol),反應3 h。加入5 mol·L-1NaOH溶液150 mL，攪拌45 min后加水200 mL,分液，水層用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并有機層，依次用1 mol·L-1鹽酸(2×200 mL)，飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分離得白色泡沫狀固體52.23 g，收率40.4%, m.p.174 ℃～176 ℃(22.0%, 173 ℃～175 ℃[8]和24.4%, 173 ℃～175 ℃[7]);1H NMRδ: 0.84(s, 3H), 1.35～1.80(m, 6H), 1.95～2.05(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.20～2.30(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.26～3.38(m, 1H), 2.51～2.61(m, 1H), 2.76(dd,J=16.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.72(dd,J=9.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.26(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.75(d,J=2.7 Hz, 1H)。

(4)1的合成

在反應瓶中加入51.2 g(3.25 mmol), THF 25 mL和MeOH 50 mL,攪拌使其溶解后加入 2 mol·L-1KOH溶液10 mL，于室溫反應1 h。減壓蒸除溶劑，加 1 mol·L-1鹽酸25 mL,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得微黃色粉末10.92 g，收率99.5%, m.p.280 ℃～282 ℃(80%, 277 ℃～279 ℃[7]);1H NMR(DMSO-d6)δ: 0.66(s, 3H), 1.15～1.62(m, 8H), 1.70～1.95(m, 2H), 2.20～2.50(m, 3H), 3.48～3.60(m, 1H), 4.48(d,J=4.8 Hz, 1H), 6.99(dd,J=8.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.27(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.31(d,J=8.5 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)。

2 結(jié)果與討論

將4的6-位亞甲基氧化成酮的通用方法為鉻酸-乙酸法，該法氧化能力強，但選擇性差，產(chǎn)率較低(22.0%[6，8])。另一種方法為Corey氧化劑法(簡稱PCC法), PCC是一種世界公認的有效選擇性氧化劑[9]，應用廣泛，但我們在實際操作中發(fā)現(xiàn)PCC需要大大過量，反應時間長，反應產(chǎn)物呈黏稠狀，后處理煩瑣，產(chǎn)率僅為24.4%[7]。

采用本文的改進方法合成6-酮雌二醇，具有原料易得、操作簡便、反應條件溫和等優(yōu)點。

[1] Henke B R, Heyer D. Recent advances in estrogen receptor modulators[J].Curr Opin Drug Discov Devel,2005,8(4):437-438.

[2] 馮長根,鄧長霞. 治療乳腺癌的抗雌激素藥物研究進展[J].中國新藥雜志,2006,15(13):1051-1057.

[3] 安富榮,崔嵐,祝德秋. 純抗雌激素Fulvestrant的研究進展[J].中國臨床藥理學雜志,2002,18(2):156-158.

[4] 張濤,李少林. 乳腺癌內(nèi)分泌治療新進展[J].內(nèi)分泌外科雜志,2008,2(2):123-126.

[5] Shevchenko V P, Nagaev I Y, Shevchenko K V,etal. Synthesis of steroid hormones highly labeled with tritium and their use for assessing the activity of aromatase[J].Radiochemistry,2006,46(5):494-499.

[6] Banerjee S, Das T, Chakraborty S,et.al. An estradiol-conjugate for radiolabelling with 177Lu:An attempt to prepare a radiotherapeutic agent[J].Bioorg Med Chem,2005,13(13):4315-4322.

[7] 李鍵,周樂,劉智喜. Corey氧化劑在6-酮-17β-雌二醇合成中的應用[J].化學試劑,1994,16(5):317-318.

[8] Schwenk E, Montclair. Oxygenated estrogenic hormones and method of preparing same[P].US 2 294 938,1942.

[9] Corey E J, Suggs J W. Pyridinium chlorochromate.An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds[J].Tetrahedron Lett,1975,16(31):2647-2650.