朱萬仁, 李家貴, 陳 淵, 陳光全, 朱宇林, 黃肇宇, 彭昌順, 林廣芝, 吳德娟

(玉林師范學(xué)院 化學(xué)與生物系,廣西 玉林 537000)

Schiff堿及其金屬配合物廣泛應(yīng)用于催化、醫(yī)藥、分析、光致變色、腐蝕、農(nóng)業(yè)、海洋、材料等諸多領(lǐng)域[1～6]。酰腙類Schiff堿的金屬配合物具有殺菌，抗癌等活性[7]，其多核及異核配合物具有特殊的催化行為和磁學(xué)性質(zhì)[8,9]，并在酶模擬方面具有重要作用，相關(guān)研究一直十分活躍[9～12]。

酰腙類Schiff堿的合成方法較多,但有關(guān)雙酰腙類Schiff堿合成方法的報道較少。本文合成了的6個新型吡啶雙酰腙類Schiff堿(1a～1f, Scheme 1)。2,6-二甲基吡啶經(jīng)高錳酸鉀氧化后再酯化制得吡啶-2,6-二甲酸二甲酯(2);2與水合肼反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體吡啶-2,6-二甲酰肼(3);3分別與精制的水楊醛(4a),新合成的鄰羥基苯乙酮(4b),羧甲基水楊醛(4c), 2-甲酰噻吩(4d), 2-乙酰噻吩(4e)和呋喃甲醛(4f)反應(yīng)合成了1a～1f,產(chǎn)率50%～97%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV, NMR, IR和MS表征。初步生物活性測試結(jié)果表明，1對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、大腸桿菌和芽孢桿菌均具有一定的抑菌活性，其中1d的抑菌活性最高。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點儀;TU-1901型雙光束紫外可見分光光度計;Bruker Avance AV 500 MHz型超導(dǎo)核磁共振譜儀(氘代DMF為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));PE Spectrum One FT IR Spectrometer型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);BRUKER HCT型質(zhì)譜儀。

Scheme1

2按文獻(xiàn)[5]方法自制；2,6-二甲基吡啶,進(jìn)口;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4b的合成

在三頸燒瓶中加入苯酚9.4 g(100 mmol)和乙酸酐10.7 g(105 mmol)，加幾滴濃硫酸和少量止爆劑，于135 ℃～145 ℃回流反應(yīng)2 h。分餾，收集195 ℃餾分得無色透明液體乙酸苯酚酯6.97 g，收率51.5%， n=1.493 8。

在反應(yīng)瓶中加入無水三氯化鋁6.82 g(101 mmol)，攪拌下滴加乙酸苯酚酯6.97 g(100 mmol)(這時有較強(qiáng)烈的放熱現(xiàn)象，同時反應(yīng)物變?yōu)槌燃t色),滴畢，在175 ℃～180 ℃油浴中回流反應(yīng)1.5 h。冷卻至室溫，加入5%鹽酸25 mL(固體逐漸溶解，有劇烈的冒煙放熱現(xiàn)象，溶液呈棕紅色油狀物),水蒸氣蒸餾，餾出液分出有機(jī)層;水層用甲苯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集(78～82) ℃/80 kPa餾分得淡黃色液體4b3.78 g，收率54.2%， n=1.552 3; UV(EtOH)λ: 215(E1), 279(E2), 320(R) nm; IRν: 3 052, 1 620, 1 580, 1 450, 754 cm-1。

(2) 4c的合成

在燒杯中加入新蒸水楊醛22.8 g(18.6 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下滴加20%NaOH溶液40 mL制得溶液A。

在燒杯中加入氯乙酸23.44 g(23.6 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下滴加20%NaOH溶液50 mL制得溶液B。

氮?dú)獗Ｗo(hù),冰水浴冷卻，攪拌下將B滴入A中，滴畢，水浴(100 ℃)加熱反應(yīng)3 h。冷卻，冰水浴冷卻下用濃鹽酸酸調(diào)至pH 1～2，抽濾，濾餅加入少量水，用稀碳酸鈉溶液溶解，無水乙醚萃取，水層用濃鹽酸調(diào)至pH 1～2，過濾，濾餅用蒸餾水重結(jié)晶，干燥得白色固體4c20.34 g，產(chǎn)率59.82%， m.p.131.7 ℃～132.4 ℃; UV(EtOH)λ: 250(K), 324(B) nm; IRν: 3 204, 2 876, 2 772, 1 760, 1 719, 1 692, 1 599, 1 468, 1 460, 1 431, 1 398, 673, 630 cm-1。

(3) 3的合成

在三頸燒瓶中加入2 8.9 g(45.6 mmoL)的乙醇(150 mL)溶液，加熱至回流，攪拌下滴加過量的80%水合肼，有白色固體產(chǎn)生，反應(yīng)2.5 h。蒸出大部分溶劑，冷卻析晶，過濾、濾餅干燥得白色絲狀固體3 8.53 g，產(chǎn)率95.84%， m.p.285.6 ℃～285.8 ℃; UV(EtOH)λ: 205, 224(E), 273(K) nm; IRν: 3 286, 1 693, 1 639, 1 518, 1 441, 729, 661 cm-1。

(4) 1的合成

在三頸燒瓶加入3 200.0 mg(1.026 mmol),冰乙酸20 mL，攪拌至完全溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80 ℃緩慢滴加4a0.3 mL(2.666 mmol)(馬上有白色沉淀產(chǎn)生),滴畢，反應(yīng)7 h。冷卻析晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，混合溶劑[V(DMF) ∶V(無水乙醇)=1 ∶3]重結(jié)晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌、干燥得1a。

用類似方法合成1d(于80 ℃反應(yīng)1 h)和1e(于85 ℃反應(yīng)2 h,無水乙醇重結(jié)晶)。

在三頸燒瓶中加入無水乙醇40 mL,攪拌下依次滴加4b265 mg(1.92 mmol), 3 150 mg(0.769 mmol)，滴畢，于80℃反應(yīng)6 h。蒸除溶劑，冷卻析晶，過濾，濾餅用DMF(5 mL)溶解后加無水乙醇10 mL,冷卻析晶,過濾,濾餅干燥得1b。

在三頸瓶中加入4 410 mg(2.1 mmol),冰醋酸20 mL和無水乙醇20 mL,攪拌下于85 ℃滴加4c1.13 g(6.3 mmol)的無水乙醇(10 mL)溶液(很快就有沉淀生成)，滴畢，回流反應(yīng)2 h。抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌數(shù)次，干燥得1c。

用類似方法合成1f(回流反應(yīng)3 h)。

1a: 白色粉末，產(chǎn)率92.6%, m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 218(E), 268(B), 326(K, R) nm;1H NMRδ: 13.3(s, 2H, OH), 11.7(s, 2H, CONH), 8.4～8.2(m, 3H, PyH), 7.7～6.9(m, 8H, ArH), 6.8(s, 2H, N=CH); IRν: 3 288, 3 150, 2 525, 1 684, 1 618, 1 490, 1 448, 870, 844, 774, 750 cm-1; EI-MSm/z(%): 402(100), 403(M+, 24.2), 404(M+1, 5.0)。

1b: 淡黃色固體,產(chǎn)率86.0%, m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 199(E), 289(B), 330(K, R) nm;1H NMRδ: 13.2(s, 2H, OH), 11.9(s, 2H, CONH), 8.4～8.2(m, 3H, PyH), 7.8～ 6.8(m, 8H, ArH), 2.6～2.5(m, 6H, CH3); IRν: 3 420, 3 360, 1 688, 1 606, 1 510, 1 492, 1 438, 900, 832, 748 cm-1; EI-MSm/z(%): 430(100), 431(M+, 20.2), 432(M+1, 4.2)。

1c: 白色固體,產(chǎn)率97.3%, m.p.167.2 ℃～168.2 ℃; UV(EtOH)λ: 218(E), 254(B), 323(K, R) nm;1H NMRδ: 12.4(s, 2H, CO2H), 9.3(s, 2H, CONH), 8.4～8.0(m, 3H, PyH), 8.4(m, 2H, N=CH), 7.4～7.0(m, 8H, ArH), 4.9(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 170.5(CO2H), 160.2(C=O), 157.0(C=N), 146.0, 140.4, 129.1(Py), 148.8, 132.3, 126.5, 126.0, 122.1, 113.3(ArH), 65.6(OCH2); IRν: 3 416, 3 296, 1 763, 1 683, 1 604, 1 524, 1 454, 1 487, 917, 843, 756 cm-1; EI-MSm/z(%): 518(100), 519(M+, 26.3), 520(M+1, 5.2)。

1d: 白色固體,產(chǎn)率93.3%， m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 208(E), 271(B), 324(K, R) nm;1H NMRδ: 12.3(s, 2H, CONH), 9.0～8.4(m, 3H, PyH), 7.7～7.2(m, 6H, ArH), 8.3(s, 2H, =CH);13C NMR δ: 159.9(C=O), 148.6(C=N), 145.8, 140.5, 132.0(PyH), 139.3, 130.0, 128.6, 125.9(ArH); IRν: 3 296, 1 670, 1 676, 1 600, 1 544, 1 452, 1 428, 1 380, 860, 834, 748, 706 cm-1; EI-MSm/z(%): 382(M+, 100), 383(M+1, 20.2)。

1e: 黃色固體,產(chǎn)率50.0%, m.p.247.0 ℃～247.8 ℃; UV(EtOH)λ: 213(E), 261(B), 323(K, R) nm;1H NMRδ: 12.4(s, 2H, CONH), 8.9～8.3(m, 3H, PyH), 7.3～7.1(m, 6H, ArH), 2.5(s, 6H, CH3); IRν: 3 308, 3 096, 1 666, 1 580, 1 500, 1 440, 1 370, 832, 700, 642 cm-1; EI-MSm/z(%): 402(100), 403(M+, 24.2), 404(M+1, 5.0)。

1f: 白色固體,產(chǎn)率92.8%, m.p.>300 ℃(dec.); UV(EtOH)λ: 215(E), 235, 255(B), 343(K, R) nm;1H NMRδ: 12.3(s, 2H, CONH), 8.6～8.3(m, 3H, PyH), 7.9～6.7(m, 6H, ArH), 8.3(s, 2H, N=CH);13C NMRδ: 160.0(C=O), 150.0(C=N), 148.6, 140.5, 140.2(Py), 146.0, 125.9, 114.9, 112.9(ArH); IRν: 3 284, 1 689, 1 668, 1 628, 1 596, 1 536, 1 475, 840, 821, 790, 744 cm-1; EI-MSm/z(%): 350(100), 351(M+, 21.1)。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的合成條件探討

溶劑對反應(yīng)影響極大,從反應(yīng)物的溶解度和溶劑對反應(yīng)的影響兩方面考慮，通過多次反復(fù)試驗, 合成1時無水乙醇與冰醋酸的混合溶劑是很好的選擇[13,14]。在原料的配比上，為了使反應(yīng)充分進(jìn)行，采取4適當(dāng)過量的辦法。

2.2 1的表征

UV檢測發(fā)現(xiàn)，1的K帶均產(chǎn)生很大紅移，其λmax均大于320 nm，吸收強(qiáng)度也發(fā)生了很大的增色效應(yīng)。這可能是發(fā)生了烯醇化的緣故,烯醇化使整個分子結(jié)構(gòu)形成了完整的共軛體系。

IR分析表明，1氨基上的質(zhì)子雙峰消失，只在3 150 cm-1～3 360 cm-1出現(xiàn)N-H伸縮振動吸收單峰，說明酰肼上的氫只有部分存在，均在正常吸收值范圍內(nèi)；醛類的羰基吸收峰消失，在1 580 cm-1～1 628 cm-1出現(xiàn)了明顯的C=N的伸縮振動吸收峰[15];其他數(shù)據(jù)也與相應(yīng)的官能團(tuán)吻合[16]。這說明反應(yīng)如Scheme 1預(yù)期形成了新的化合物。

1H NMR分析表明，1吡啶環(huán)質(zhì)子峰均出現(xiàn)在8.0～9.0；噻吩環(huán)質(zhì)子峰在7.1～7.7，苯環(huán)質(zhì)子峰在6.8～7.8，呋喃環(huán)質(zhì)子峰在6.7～7.9；席夫堿基N=CH質(zhì)子峰在6.8～8.4；出乎意料的是1的CONH質(zhì)子吸收峰偏離正常值(6.0～8.5[17])較多，出現(xiàn)在9.3～12.4?？赡苁窍┐蓟拐麄€分子變得更加穩(wěn)定，使原來的H屏蔽效應(yīng)降低，吸收移向低場。

2.3 1的抑菌活性

DMF為溶劑，c(1)=1.0×10-5g·L-1，采用圓濾紙片(Φ5 mm)法測定1對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、大腸桿菌和芽孢桿菌的抑菌活性，結(jié)果見表1。由表1可見，1對供試細(xì)菌均有一定的抑菌活性，其中1d的抑菌活性最好。

表 1 1的抑菌活性

*三組平行試驗的平均值;**金黃色葡萄球菌

致謝：感謝廣西師范大學(xué)分析測試中心教育部重點實驗室，幫助完成產(chǎn)品的分析和測試。感謝玉林師范學(xué)院生物實驗教學(xué)中心協(xié)助生物抗菌試驗。

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