易 智， 宋 顥

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

細胞凋亡在心臟病及癌癥等疾病的發(fā)病機理中起著重要作用，而PI3K/Akt信號傳導途徑是調(diào)節(jié)細胞凋亡的關(guān)鍵。研究表明，Akt活化可抑制細胞凋亡，促進癌細胞生長轉(zhuǎn)移及腫瘤血管形成，通過抑制PI3K/Akt信號傳導途徑可有效促進癌細胞的凋亡，從而達到治療癌癥的效果[1,2]。以PI3K/Akt信號傳導途徑為靶點的抑制劑是目前癌癥治療藥物研發(fā)的熱點，其中美國Promega公司開發(fā)的PI3K/Akt特異性抑制劑LY294002已廣泛應(yīng)用于臨床癌癥治療[3,4]。最近研究發(fā)現(xiàn)的二氮雜萘類衍生物(1， Chart 1)亦可迅速有效地抑制蘇氨酸激酶Akt的活性，促進癌細胞凋亡，對于與Akt活性失常及Akt下游靶分子相關(guān)的癌癥如卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌及由于腫瘤抑制物質(zhì)PTEN變異所引起的癌癥具有顯著的治療效果[5]。

關(guān)于1的合成，文獻[6]方法以對溴苯乙腈(2)為起原料，通過三步反應(yīng)得到叔丁基[1-(對溴苯基)環(huán)丁基]氨基甲酸酯(5)； 5在鈀的催化下與氰化鋅發(fā)生親核取代反應(yīng)得到叔丁基[1-(對氰基苯基)環(huán)丁基]氨基甲酸酯(6)； 6與芐基格式試劑反應(yīng)得到叔丁基{1-[(對苯乙?；?苯基]環(huán)丁基}氨基甲酸酯(7)； 7再經(jīng)四步反應(yīng)制得1(Scheme 1)。該路線存在7的合成中需使用劇毒氰化鋅，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；由6合成7的產(chǎn)率較低等不足。

Scheme1

本文對文獻[6]的合成方法進行改進：5與N-甲基-N-甲氧基-芐酰胺(8)在正丁基鋰的作用下，經(jīng)Weinreb酮合成法合成了1的關(guān)鍵中間體7(Scheme 1)，產(chǎn)率33%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

改進方法成功地避免了使用氰化鋅，較文獻[6]方法更加簡潔高效，降低了成本，為該類具有PI3K/Akt信號傳導途徑抑制活性的化合物的抗癌藥物開發(fā)提供了良好的保障。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unit INOVA 400型高分辨超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

5按文獻[6]方法合成；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1．2 合成

(1) 8的合成

在反應(yīng)瓶中加入苯乙酰氯1.0 g(6.4 mmol)，三乙胺2.14 mL(15.4 mmol)和二氯甲烷50 mL，攪拌使其溶解。冰水浴冷卻，緩慢加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽760 mg(7.8 mmol)，升至室溫，攪拌過夜。加入1 mol·L-1鹽酸100 mL和二氯甲烷100 mL，攪拌5 min;分液，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮有機液得無色色油狀液體8 1.06 g，產(chǎn)率92%；1HNMRδ： 3.19(s, 3H, CH3), 3.60(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 7.30～7.36(m, 5H, ArH)。

(2) 7的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 500 mg(1.54 mmol)和干燥THF 10 mL，攪拌使其溶解；于-78 ℃緩慢滴加2.5 mol·L-1的n-BuLi 1.4 mL(3.5 mmol)，滴畢，于-78 ℃反應(yīng)1 h。緩慢滴加8 830 mg(4.63 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)過夜。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有機液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得白色固體7 178 mg，產(chǎn)率33%；1HNMRδ： 1.37(s, 9H, CH3), 1.81～1.95(m, 1H, CH), 2.02～2.18(m, 1H, CH), 2.52(s, 4H, CH2), 4.27(s, 2H, CH2), 5.24(s, 1H, NH), 7.21～7.35(m, 5H, ArH), 7.42～7.58(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.91～8.05(d,J=8 Hz, 2H, ArH)。

2 結(jié)果與討論

Weinreb酮合成法因其經(jīng)濟實用、操作簡易且反應(yīng)條件溫和而廣泛應(yīng)用于羧酸及其衍生物的官能團轉(zhuǎn)化[7]。本文用該方法成功在合成了7,并考察了反應(yīng)溫度、鋰試劑以及反應(yīng)物加入順序?qū)υ摲磻?yīng)的影響(表1)。

表1 7的合成條件優(yōu)化aTable 1 Synthesizing conditions optimization of 7

a在8的THF溶液中滴入5與正丁基鋰；b在5與正丁基鋰中滴加8的THF溶液

表1結(jié)果表明，在-78 ℃下，將8的THF溶液滴入5與正丁基鋰的反應(yīng)液中反應(yīng)8 h時，反應(yīng)條件最好，產(chǎn)率33%。

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