徐全才， 姜 嵐， 李爭(zhēng)寧,1b

(1． 大連大學(xué) a. 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院; b. 遼寧省生物有機(jī)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧 大連 116622)

2-烷基噁唑啉可作為催化反應(yīng)的配體[1,2]，合成中的手性輔基[3]，保護(hù)基或羧酸類藥物前體[4,5]等，在催化、有機(jī)合成及藥物化學(xué)中有重要應(yīng)用價(jià)值。在已報(bào)道的2-烷基噁唑啉的合成方法中，由N-β-羥基酰胺經(jīng)分子內(nèi)脫水環(huán)合或由腈與氨基醇經(jīng)分子間脫水環(huán)合最為常用。在分子內(nèi)的脫水環(huán)合反應(yīng)中，首先用試劑(二氯亞砜[6]，PPh3/CCl4/NEt3[7]，磺酰氯[8])將羥基轉(zhuǎn)化為良好離去基，再經(jīng)分子內(nèi)SN2環(huán)合反應(yīng)來(lái)合成2-烷基噁唑啉，該方法中的羥基α-碳發(fā)生構(gòu)型保持或翻轉(zhuǎn)。也可采用質(zhì)子酸[9]或者路易斯酸[10]活化羰基，在較高溫度下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)中羥基α-碳構(gòu)型保持。

以PPh3/DEAD為活化及脫水試劑，可在溫和條件下經(jīng)一步反應(yīng)合成2-噁唑啉[11]。Iranpoor等用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)代替DEAD，與PPh3組成的試劑可活化羥基進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，將醇高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化為鹵代烷[12]、腈[13]、疊氮等化合物[14]。與DEAD相比，DDQ具有穩(wěn)定性高、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，因而，DDQ/PPh3作為醇羥基的活化試劑具有其獨(dú)特的使用價(jià)值。

2,2,3,3-四甲基環(huán)丙烷羧酸(1)具有面對(duì)稱性和大位阻，由其衍生的化合物表現(xiàn)出一定的生物活性[15～17]，但由其衍生的噁唑啉幾乎是一個(gè)空白研究領(lǐng)域。為此，本文以1和手性氨基醇(2a～2f)為原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得6個(gè)N-β-羥基烷基酰胺(3a～3f)；以DDQ/PPh3為羥基活化劑，3經(jīng)分子內(nèi)脫水環(huán)合合成了6個(gè)2-(2,2,3,3-四甲甲基環(huán)丙基)噁唑啉(4a～4f， Scheme 1)，其中4b～4f為新化合物。4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS表征。

Scheme1

該合成2-烷基噁唑啉的方法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)迅速、產(chǎn)率高[15]等特點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

A Kruss P3002RS型數(shù)字旋光儀(鈉光，20 ℃)； BRUKER DRX 500型或Varian Mercury Plus 400核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Hewlett-Packard 6890-5793型氣質(zhì)聯(lián)用儀；Micromass GTC GC/TOF MS型{測(cè)定[M+]}或UPLC/Q TOF MS型{測(cè)定[M+H]+}質(zhì)譜儀。

2a～2f， Alfa天津化學(xué)有限公司；其余所用試劑為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成(以3b為例)

在連有尾氣吸收裝置的單口燒瓶中加入1 284 mg(2.00 mmol)，二氯亞砜0.22 mL(3.0 mmol)和甲苯2.0 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h。減壓旋出溶劑，殘留物用二氯甲烷(5.0 mL)溶解得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷甲酰氯溶液(Ⅰ)。

在反應(yīng)瓶中加入(S)-1-氨基-2-丙醇(2b)150 mg(0.2 mmol)和三乙胺0.56 mL(4.0 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液，冰水浴冷卻，攪拌下于15 min內(nèi)緩慢滴加Ⅰ；于室溫反應(yīng)2 h后加少量水終止反應(yīng)。分液，有機(jī)相依次用水，NaOH溶液,水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓脫溶，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色固體3b，產(chǎn)率64．6%。用類似的方法合成3a, 3c～3f，產(chǎn)率60%～91%。

(2) 4的合成(4b為例)

方法一： 氬氣保護(hù)下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3170 mg(0.648 mmol), DDQ 149 mg(0.648 mmol)和無(wú)水二氯甲烷5.0 mL，攪拌3 min；加入3b86 mg(0.432 mmol)，于室溫反應(yīng)24 h。轉(zhuǎn)入分液漏斗中，用5%NaOH溶液(20 mL)洗滌，分出有機(jī)相，水層用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯)分離得無(wú)色油狀液體4b，產(chǎn)率65%。

方法二： 氬氣保護(hù)下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3157 mg(0.599 mmol), DDQ 0.137 g(0.6 mmol)和甲苯5.0 mL，攪拌3 min；加入3b80 mg(0.4 mmol)，回流反應(yīng)5 h。后處理同方法一制得4b，產(chǎn)率90%。

用方法一合成4a和4e;用方法二合成4c, 4d和4f。

2-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基)噁唑啉(4a)： 無(wú)色液體，產(chǎn)率91%；1H NMRδ: 4.15(t,J=9.4 Hz, 2H), 3.83(t,J=9.4 Hz, 2H), 1.20(s, 6H), 1.18(s, 6H), 1.13(s, 1H);13C NMRδ: 167.3, 66.0, 54.5, 31.4(2C), 27.0, 23.5(2C), 17.7(2C)； IRν: 2 919, 1 669, 1 199, 1 125, 1 038, 951, 903, 751, 595, 501 cm-1； LR-MSm/z:167(M+， 2), 154(8), 152(100), 137(6), 126(30), 110(12), 83(45), 81(17), 55(14), 41(14)。

2 結(jié)果與討論

前期的實(shí)驗(yàn)表明，以DDQ/PPh3為羥基活化劑，于室溫反應(yīng)24 h,可將3a轉(zhuǎn)化成4a，產(chǎn)率91%。但位阻稍大的3b反應(yīng)28 h，4b的產(chǎn)率僅65%；改用甲苯為溶劑并在回流溫度下反應(yīng)5 h，產(chǎn)率提高至90%。為此，在甲苯中回流反應(yīng)合成了4c,4d和4f。

參考DEAD/PPh3,碳二亞胺活化促進(jìn)N-β-羥基酰胺轉(zhuǎn)化為噁唑啉的反應(yīng)機(jī)理及醇羥基相連的碳原子的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的事實(shí)，我們推測(cè)在DDQ/PPh3的活化-脫水過(guò)程中，N-β-羥基酰胺中羥基碳發(fā)生SN2反應(yīng)，其構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)。這可通過(guò)大位阻的4f的耦合常數(shù)，4-H與5-H的J=7.9 Hz來(lái)證實(shí)。對(duì)于順式，反式2,4,5-三苯基噁唑啉，其4-H與5-H的J值分別為10.3 Hz, 7.3 Hz[19]，由此推測(cè)4f中，4-H與5-H為反式關(guān)系。

[1] Miller J J, Sigman M S. Design and synthesis of modular oxazoline ligands for the enantioselective chromium-catalyzed addition of allyl bromide to ketones[J].J Am Chem Soc,2007,129(10):2752-2753.

[2] Johnson J S, Evans D A. Chiral bis(oxazoline) copper(Ⅱ) complexes:Versatile catalysts for enantioselective cycloaddition,aldol,michael,and carbonyl ene reactions[J].Acc Chem Res,2000,33(6):325-335.

[3] Tian Y-S, Joo J-E, Kong B-S,etal． Asymmetric synthesis of (-)-Swainsonine[J].J Org Chem,2009,74(10):3962-3965.

[4] Wong W C, Sun W, Cui W,etal． 2-Amino-2-oxazolines as subtype selective alpha(2) adrenoceptor agonists[J].J Med Chem,2000,43(9):1699-1704.

[5] Kline T, Andersen N H, Harwood E A，etal． Synthesis and evaluation of 2-(arylamino)imidazoles asα2-adrenergic agonists[J].J Med Chem,2002,45(14):3112-3129.

[6] Nishiyama H, Soeda N, Naito T,etal． Single-chiral bis(oxazolinyl)pyridine(Pybox). Efficiency in asymmetric catalytic cyclopropanation[J].Tetrahedron:Asym,1998,9(16):2865-2869.

[7] Wu X-W, Zhang T-Z, Yuan K,etal． Regulation of the flexibility of planar chiral[2.2]paracyclophane ligands and its significant impact on enantioselectivity in asymmetric reactions of diethylzinc with carbonyl compounds[J].Tetrahedron:Asym,2004,15(15):2357-2365.

[8] Evans D A, Woerpel K A, Nosse B,etal． Synthesis of (-)-(S,S)-bis(4-isopropyloxazoline)[J].Org Synth,2006,83:97-102.

[9] Reddy L R, Saravanan P, Corey E J. A simple stereocontrolled synthesis of salinosporamide A[J].J Am Chem Soc,2004,126(20):6230-6231.

[10] Sakakura A, Kondo R, Ishihara K. Molybdenum oxides as highly effective dehydrative cyclization catalysts for the synthesis of oxazolines and thiazolines[J].Org Lett,2005,7(10):1971-1974.

[11] Galéotti N, Montagne C, Poncet J,etal． Formation of oxazolines and thiazolines in peptides by the mitsunobu reaction[J].Tetrahedron Lett,1992,33(20):2807-2810.

[12] Iranpoor N, Firouzabadi H, Aghapour G,etal． Triphenylphosphine/2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone as a new,selective and neutral system for the facile conversion of alcohols,thiols and selenols to alkyl halides in the presence of halide ions[J].Tetrahedron,2002,58(43):8689-8693.

[13] Iranpoor N, Firouzabadi H, Akhlaghinia B,etal. Conversion of alcohols,thiols,and trimethysilyl ethers to alkyl cyanides using triphenylphosphine/2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone/n-Bu4NCN[J].J Org Chem,2004,69(7):2562-2564.

[14] Iranpoor N, Firouzabadi H, Akhlaghinia B,etal． A novel and highly selective conversion of alcohols,thiols,and silyl ethers to azides using the triphenylphosphine/2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone(DDQ)/n-Bu4NN3system[J].Tetrahedron Lett,2004,45(16):3291-3294.

[15] Grueter H, Bissig P, Martin P,etal． Structure and insecticidal activities of pyrethroids available through new methods of synthesis[J].Pest Sci,1980,11(2):148-155.

[16] Crawford M J, Hutson D H. The metabolism of the pyrethroid insecticide cyano-3-phenoxybenzyl 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylate,WL 41706,in the rat[J].Pest Sci,1977,8(6):579-599.

[17] Hall D G, Nguyen R. Toxicity of pesticides to tamarixia radiata,a parasitoid of the asian citrus psyllid[J].Bio Control,2010,55(5):601-611.

[18] Xu Q, Li Z. A facile synthesis of 2-oxazolines under PPh3/DDQ system[J].Tetrahedron Lett,2009,50(52):6838-6840.

[19] Fumitoshi S, Yoshida A, Murai T. Copper-catalyzed oxidative desulfurization promoted intramolecular cyclization of thioamides using molecular oxygen as an oxidant: an efficient route to five to seven membered nitrogen-containing heterocycles[J].Chem Lett,2008,37(6):646-647.