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        有機(jī)硅試劑在藥物合成中的應(yīng)用

        2011-11-23 01:32:06菅美云景云榮
        合成化學(xué) 2011年6期
        關(guān)鍵詞:烯醇保護(hù)劑有機(jī)硅

        菅美云, 楊 慧, 景云榮, 趙 巖, 周 微

        (1. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059; 2. 天津天士力集團(tuán)研究院化學(xué)藥物研究所,天津 300402; 3. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016)

        近年來(lái),有機(jī)硅試劑在有機(jī)合成中的應(yīng)用發(fā)展很快,越來(lái)越引起更多有機(jī)及藥物化學(xué)家的重視。研究表明,含硅取代基的某種有機(jī)化合物,能起活化、定向、穩(wěn)定中間體以及保護(hù)官能團(tuán)等作用,現(xiàn)已成為有機(jī)合成中不可缺少的重要試劑。有機(jī)硅試劑在藥物合成中的應(yīng)用也愈來(lái)愈普遍,不僅限于在藥物合成中作為一類有效的保護(hù)試劑應(yīng)用,而且己成為一類有效的中間體合成試劑,廣泛用于天然產(chǎn)物和合成藥物中[1~3]。

        常用的有機(jī)硅保護(hù)劑有三甲基氯硅烷(TMSCl),三甲基溴硅烷(TMSBr),三乙基氯硅烷(TESCl),三異丙基氯硅烷(TIPSCl),叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl或TBDMSCl),叔丁基二苯基氯硅烷( TBPSCl),六甲基二硅氮烷(HMDS)以及三氟甲基磺酸三甲基硅烷酯(TMSOTf)等。本文主要介紹了了他們作為保護(hù)劑對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中含有羥基、羧基、不飽和鍵、氨基、羰基及其它官能團(tuán)的保護(hù)及應(yīng)用情況,以及在合成中間體烯醇硅醚等方面應(yīng)用。

        1 保護(hù)劑

        1.1 保護(hù)羥基

        羥基本身易被氧化、脫水、烷基化和酰化,對(duì)含羥基化合物的其他基團(tuán)進(jìn)行氧化、?;?、脫水化時(shí),均須對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)[4]。保護(hù)羥基,一般可將其制成醚、醛縮醇、酮縮醇,也可以將其轉(zhuǎn)化為酯。在羥基保護(hù)的衍生物中,硅基保護(hù)最為穩(wěn)定,其中三甲基硅醚(TMS)最活潑。

        在抗癌藥物的合成中,常用氯硅烷來(lái)保護(hù)其中的羥基[5]。例如在紫杉醇的半合成中,10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-DAB)的羥基就是用有機(jī)硅保護(hù)劑進(jìn)行保護(hù)的(Scheme 1)。

        Scheme 1

        合成前列腺素類化合物時(shí),用TBSCl保護(hù)羥基后,用二異丁基鋁還原羰基而不影響生成的硅醚,之后用正丁基氟化銨脫去保護(hù)基(Scheme 2)。

        TBSCl屬位阻型硅烷化試劑,其特點(diǎn)是形成的中間體硅醚由于空間體積較大,在弱酸弱堿介質(zhì)中比較穩(wěn)定,并且對(duì)氫化鋰鋁等還原劑穩(wěn)定。在合成辛伐他汀時(shí),用TBSCl有選擇地進(jìn)行保護(hù)羥基和脫去硅烷基的反應(yīng)[7](Scheme 3)。

        在Eupomatilones的全合成過(guò)程中,中間體(1)結(jié)構(gòu)中的羥基也是用TBSCl保護(hù)的,反應(yīng)結(jié)束后使用正丁基氟化銨脫去保護(hù)劑,而且保護(hù)與脫保護(hù)的產(chǎn)率都非常高,分別達(dá)到95%和94%[8](Scheme 4)。

        Scheme2

        Scheme3

        Scheme4

        R=Ph or PhO-

        Scheme5

        Scheme6

        Scheme7

        Scheme8

        Scheme9

        1.2 保護(hù)羧基

        羧基存在于許多具有生物活性和合成價(jià)值的化合物中,如氨基酸、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的前體藥物等。就其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)而言,羧基沒(méi)有氨基、醛基那么活潑,但在合成中也經(jīng)常需要保護(hù),以便分子其它部位進(jìn)行特定反應(yīng)。保護(hù)羧基的方法主要是酯化法即一般生成烷基酯加以保護(hù),在某些情況下,也可以用形成酰胺或酰肼等方法來(lái)進(jìn)行保護(hù)。但是對(duì)于一些結(jié)構(gòu)中含有對(duì)水敏感基團(tuán)的化合物時(shí),其羧基的保護(hù)則要形成硅烷基酯。例如,在由青霉素V(或青霉素G)化學(xué)法去?;?-氨基青霉烷酸(6-APA)過(guò)程中[9],可用TMSCl對(duì)羧基進(jìn)行保護(hù)(Scheme 5)。在對(duì)各種頭孢菌素的半合成過(guò)程中,以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始物對(duì)其3-位進(jìn)行改造以合成各種有用的頭孢中間體時(shí),為避免7-ACA分子間的反應(yīng),需對(duì)分子中的羧基或氨基加以保護(hù),此時(shí)用HMDS對(duì)其進(jìn)行保護(hù)[10]。

        1.3 保護(hù)不飽和鍵

        末端炔烴在有機(jī)金屬合成中往往需要保護(hù),這是由于炔烴基上的氫原子有較強(qiáng)的酸性。此時(shí)即可運(yùn)用有機(jī)硅保護(hù)劑對(duì)末端炔烴進(jìn)保護(hù)。 例如,在由對(duì)位溴代苯乙炔與鎂反應(yīng)時(shí),所得格氏試劑會(huì)自然重排成苯乙炔鎂溴,其中芳環(huán)功能基(對(duì)位的溴)消失,反應(yīng)活性部位就轉(zhuǎn)移到炔的末端位置上。若先將苯乙炔鎂溴與一個(gè)鹵代三烷基硅烷偶合,在下一步形成格氏試劑時(shí)炔硅鍵將不受影響,但最后可用稀堿處理脫去[11](Scheme 6)。

        1.4 保護(hù)氨基[12]

        有機(jī)硅試劑作為氨基的保護(hù)劑具有對(duì)有機(jī)試劑穩(wěn)定、氨硅化物的生成和除去條件溫和等特點(diǎn)。例如,L-蛋氨酸和L-亮氨酸拮抗劑α-氨基-4-炔-戊酸(2)的合成[13](Scheme 7),是甘氨酸合成其他α-氨基酸的典型例子。李增春等[14]在合成某氨基酸時(shí),應(yīng)用TMSOTf為試劑保護(hù)氨基,該反應(yīng)進(jìn)行迅速完全,轉(zhuǎn)化率高。保護(hù)伯氨基以形成環(huán)狀二硅氨烷更穩(wěn)定,其他氨基如內(nèi)酰胺基也可以用有機(jī)硅試劑保護(hù)。如在β-內(nèi)酰胺抗生素硫霉素的合成中,用TBS基團(tuán)保護(hù)內(nèi)酰胺基后,再進(jìn)行氯化、取代等反應(yīng),而對(duì)內(nèi)酰胺環(huán)無(wú)影響,且分子中手性碳原子的立體構(gòu)型不變[15,16]。

        1.5 保護(hù)羰基

        在有機(jī)合成中,為避免羰基參與反應(yīng)必須對(duì)其加以保護(hù),以對(duì)抗各種試劑的進(jìn)攻,諸如包括有機(jī)金屬試劑在內(nèi)的強(qiáng)的或中等強(qiáng)度的親核試劑,酸性、堿性試劑、催化試劑、氫化物還原劑,以及某些氧化劑等。非環(huán)狀與環(huán)狀的醛縮醇和酮縮醇以及非環(huán)狀的硫代醛縮醇和酮縮醇是最常用的保護(hù)劑。不過(guò),隨著有機(jī)合成科學(xué)的發(fā)展,已經(jīng)出現(xiàn)了一些新型的官能團(tuán)保護(hù)劑,有機(jī)硅保護(hù)劑便是其中之一。靳立人等[17]最近以四乙酰核搪和胸腺嘧啶為原料,經(jīng)中間體5-甲基尿苷合成抗艾滋病藥物司他夫定就是用HMDS來(lái)保護(hù)羰基的(Scheme 8)。由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開(kāi)發(fā)的卡培他濱, 在中間體的合成過(guò)程中與司他夫定有類似步驟,用HMDS不僅保護(hù)5-氟尿嘧啶的羰基,而且結(jié)構(gòu)中的氨基也得到同樣的保護(hù)[18]。

        除上述幾種官能團(tuán)外,有機(jī)硅保護(hù)劑在有機(jī)合成中還可以用于硫、磷等雜原子的保護(hù),如對(duì)硫醇的保護(hù)等[19,20]

        2 合成中間體

        近年來(lái),有機(jī)硅化合物的應(yīng)用得到迅速發(fā)展。它不僅限于作為一類有效的保護(hù)試劑應(yīng)用于有機(jī)合成,而且已成為一類非常效的中間體合成試劑,廣泛應(yīng)用于天然化合物和藥物的合成中。烯醇硅醚是目前在合成中應(yīng)用較廣泛,而又易于制備的合成中間體的有機(jī)硅試劑[21]。由于烯醇硅醚中有C=C鍵存在,Si-O鍵強(qiáng)度削弱,所以烯醇硅醚以負(fù)碳離子進(jìn)行親核反應(yīng),親電試劑E+進(jìn)攻O-C鍵的α-位。烯醇硅醚在烷基化反應(yīng),Mannich反應(yīng),醛醇縮合反應(yīng),Diels-Alder反應(yīng)中都得到廣泛的應(yīng)用[22,23]。

        烯醇硅醚在合成反應(yīng)中的行為與烯醇相當(dāng),因而能進(jìn)行Mannich反應(yīng)。長(zhǎng)春胺的新合成法即應(yīng)用了有烯醇硅醚參與的分子內(nèi)Mannich反應(yīng)。二氫-β-咔琳(5)以烯醇硅醚(4)烷基化得亞胺鹽(6); 6經(jīng)分子內(nèi)的Mannich反應(yīng)以70%收率制得長(zhǎng)春胺合成中的關(guān)鍵中間體7(Scheme 9)。如直接用游離的溴代醛與5反應(yīng),收率僅10%。

        除烯醇硅醚外還有其他的含硅原子的合成中間體[24],如羥基硅烷(8, Chart 1),環(huán)氧硅烷(9, Chart 1),堿代三甲基硅烷,硅取代堿,炔基硅烷等,他們都是合成中重要的中間體或試劑,參與高選擇,專一的反應(yīng)。

        Chart1

        3 催化作用

        TMSCl或TMSOTf和三氟甲磺酸鐿[Yb(OTf)3]聯(lián)合可以催化亞烯胺。在該催化劑存在下,N-甲基乙烯胺和取代的丙烯反應(yīng)得到單一的烯丙胺(10, Scheme 10)。聯(lián)合催化劑已經(jīng)成功適用于亞烯胺與各種各樣的含有雙鍵的醛亞胺的反應(yīng)。

        Scheme10

        催化劑中的硅試劑不只是限于TMSCl和TMSOTf,其他的硅試劑(TESCl, TESOTf, TBDMSCl, TBDMSOTf)也有同樣的催化效果[25]。另外在TMSOTf和胺基堿的催化下,各種酮、酯、酰胺、硫酯可以高產(chǎn)率地得到縮醛芳香化合物,不飽和直鏈醛類[26](Scheme 11)。

        R1=Ar, OR, SR, NH2; R2=Ar, alkyl, slkenyl

        Scheme11

        4 結(jié)束語(yǔ)

        有機(jī)硅試劑及其應(yīng)用只是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新試劑,新反應(yīng)之一,新品種仍在不斷涌現(xiàn),應(yīng)用范圍也在日益擴(kuò)大[27]。就保護(hù)活性基團(tuán)而言,在一些具與生命現(xiàn)象相關(guān)的一些物質(zhì)如在糖類、甾體、核苷、氨基酸、大環(huán)內(nèi)酯抗菌素前體等的合成中將會(huì)有更加深入的研究。在藥物合成中,尋求高選擇性,專一性的合成中間體及試劑也將成為另一個(gè)全新的研究方向。相信隨著現(xiàn)代社會(huì)人類對(duì)健康的關(guān)注,隨著現(xiàn)代有機(jī)合成工業(yè)特別是現(xiàn)在醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展,有機(jī)硅試劑必將迎來(lái)又一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期[28]。

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