王江愷，劉建利

西部資源生物與現(xiàn)代生物技術(shù)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安710069

鉤藤屬植物中吲哚生物堿的研究進(jìn)展

王江愷，劉建利*

西部資源生物與現(xiàn)代生物技術(shù)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安710069

本文對(duì)鉤藤屬植物中吲哚生物堿類成分的植物來源、骨架結(jié)構(gòu)、波譜學(xué)特征及生物活性研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，希望為藥理學(xué)、天然藥物化學(xué)、中藥化學(xué)等領(lǐng)域的研究者提供參考。

鉤藤;吲哚生物堿;結(jié)構(gòu)分類;藥理作用;綜述

茜草科鉤藤屬［1］植物廣泛分布于東南亞、非洲、南美洲等熱帶地區(qū)，全世界有34種［2］，雖然文獻(xiàn)［3］提到全世界約有70種，但未見資料來源。我國(guó)原產(chǎn)鉤藤屬植物共14種(包括臺(tái)灣1種)［2］，主要分布在我國(guó)廣西、云南、廣東、四川、貴州等地。鉤藤中所含主要化學(xué)成分有吲哚生物堿類、三萜類、黃酮類、香豆素類、喹喏酸皂苷類、酚類及有機(jī)酸等［4］。本文針對(duì)鉤藤屬植物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的105個(gè)吲哚類生物堿成分就其植物來源、骨架結(jié)構(gòu)、波譜特征和藥理作用進(jìn)行綜述。希望為藥理學(xué)、天然藥物化學(xué)、中藥化學(xué)等領(lǐng)域的研究提供參考，促進(jìn)從該屬植物中發(fā)現(xiàn)新化合物、研究其生源關(guān)系、構(gòu)效關(guān)系以及進(jìn)行新藥研發(fā)。

1 鉤藤屬植物吲哚類生物堿成分的植物資源

除《中國(guó)藥典》規(guī)定的鉤藤Uncaria rhynchophylla(Miq.)Jacks(S25)、華鉤藤U.sinensis(Oliv.) Havil(S29)、大葉鉤藤U.macrophylla Wall(S21)、無柄果鉤藤/白鉤藤U.sessilifructus Roxb(S28)和毛鉤藤U.hirsute Havil(S15)之外，我國(guó)用來入藥的還有披針葉鉤藤U.lancifolia Hutch(S19)、攀枝鉤藤U.scandens(Smith)Hutch(S27)、平滑鉤藤U.laevigata Wall.(S18)、王氏鉤藤U.wangii How和膜葉鉤藤U.membranifolia F.C.How。另外我國(guó)還有東京鉤藤U.tonkinensis Havil、類鉤藤 U.rhynchophylloides How、云南鉤藤U.yunnanensis Hsia.C.C以及臺(tái)灣產(chǎn)的線萼鉤藤U.setiloba Benth，但一般不作藥用。

除了上述的國(guó)產(chǎn)鉤藤屬植物［2，5］以外，國(guó)外發(fā)現(xiàn)的鉤藤屬植物［6，7］還包括U.acida(Hunter)Roxb (S1)、U.africana G.Don(S2)、U.attenuata Korth (S3)、U.barbata Merr(S4)、U.bernaysii F.Muell (S5)、U.borneensis Havil(S6)、U.callophylla Blume ex Korth(S7)、U.canescens Korth(S8)、U.cordata (Lour.)Merr(S9)、U.donisii E.M.A.Petit(S10)、U.elliptica R.Br.ex G.Don(S11)、U.gambier(Hunt).Roxb(S12)、U.glabrata DC ～U.lanosa var.glabrata (Blume.)Ridsd(S13)、U.guianensis(Aubl.)J.F.Gmel(S14)、U.homomalla Miq(S16)、U.kunstleri King (S17)、U.longiflora(Poir.)Merr(S20)、U.nervosa Elmer(S22)、U.orientalis Guillaumin(S23)、U.perrottetii (A.Rich.)Merr(S24)、U.roxburghiana Korth(S26)、 U.sterrophylla Merr.＆L.M.Perry(S30)、U.talbotii Wernham(S31)、U.tomentosa(Willd.ex Schult.)DC (S32)、U.thwaitesii(Hook.f.)Alston(S33)、U.velutina Havil(S34)這些鉤藤屬植物在世界各地分布較廣，而其中的主要有效成分:吲哚生物堿，在不同種之間也會(huì)有所區(qū)別。為了研究方便以及同屬間化合物進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)將這些已有文獻(xiàn)報(bào)道的吲哚生物堿及它們存在的物種歸類見下表1(由于國(guó)際上對(duì)云南鉤藤是否該歸并于華鉤藤仍然存在爭(zhēng)議［1，2，6，7］，本文現(xiàn)將歸屬于云南鉤藤的化合物1、21、30、70、72、88、99歸并于華鉤藤(S29)種，具體細(xì)分還有待進(jìn)一步研究，在表1中以“▲”表示)。

表1 鉤藤中發(fā)現(xiàn)的生物堿成分及其種屬來源Table 1 Compounds found in Uncaria species and its species origins

33 黑兒茶堿(gambirine) S7，S11，S20 20、33、34、58 34 棕兒茶定(gambirdine) S12 35 35 異棕兒茶定(isogambirdine) S12 35 36 異黑兒茶堿(isogambirine) S7 20 37 glabratine S13，S20 36 38 縫籽嗪甲醚(geissoschizine methylether) S25，S29 23 39 哈爾滿(harmane) S1，S3，S4，S6，S7，S8，S11，S13，S15，S22，S23 9、17、90 40 毛鉤藤堿(hirsutine) S3，S14，S22，S25，S29，S32 9、10 41 毛鉤藤堿(hirsutine N-oxide) S32 37 42 去氫毛鉤藤堿(hirsuteine) S3，S14，S17，S25，S28，S29，S32 9、13 43 hirsutaside A S15 25 44 11-hydroxyhirsuteine S25 38 45 11-hydroxyhirsuteine-11-O-β-D-glucuronide S25 38 46 蛇根草苷(lyaloside) S32 30 47 帽柱木酸(mitraphyllic acid) S29 39、40 48 帽柱木堿(mitraphylline) S2，S3，S5，S7，S11，S12，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28，S30，S32，S34 8、9、10、11、12、32、41、42、43、69、90 49 帽柱木堿N-氧化物 (mitraphylline N-oxide)S2，S3，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28 44 50 異帽柱木堿(isomitraphylline) S2，S5，S7，S11，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28，S30，S32，S34 90 51 isomitraphyllic acid S14，S15，S29 39、90、91 52 異帽柱木菲酸N-氧化物(isomitraphylline N-oxide) S3，S14，S15，S16，S18，S13，S20，S23，S24，S27，S28 41、44 53 帽柱木菲酸(16-1)β-D-吡喃葡萄糖酯苷(mitraphyllicacid［16-1］-β-D-glucopyranosyl ester) S29 39 54 異帽柱木菲酸(16-1)-β-D-吡喃葡萄糖酯苷(isomitraphyllic acid［16-1］-β-D-glucopyranosyl este) S29 39 55 翅柄鉤藤酸(pteropodic acid) S29 40 56 異翅柄鉤藤酸(isopteropodic acid) S2940 57 翅柄鉤藤堿/翅果定堿(pteropodine/uncarine C) S5，S10，S14，S16，S13，S20，S21，S23，S24，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、20、87 58 翅柄鉤藤堿N-氧化物/翅果定堿N-氧化物(pteropodine N-oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S34 14、46 59 異翅柄鉤藤堿/異翅果定堿/臺(tái)鉤藤堿E(isopteropodine/uncarine E) S5，S10，S14，S16，S18，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、16、20、46 60 異翅柄鉤藤堿N-氧化物/異翅果定堿N-氧化物(isopteropodine N oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S34 14、22 61 雷尼替丁(rauniticine) S13，S3，S11 8、12、47 62 rauniticine pseudoindoxyl S118 63 氧化吲哚雷尼替A(rauniticine oxindole A) S11 8 64 14α-hydroxyrauniticine S3，S13 8、12、47 65 14β-hydroxy-3-isorauniticine S1148

66 異雷尼替丁(isorauniticine) S11 8、47 67 偽氧化吲哚3-異雷尼替丁(3-isorauniticine pseudoindoxyl) S11 8 68 鉤藤酸(rhynchophyllic acid) S2940 69 異鉤藤酸(isorhynchophyllic acid) S29 40、45 9、10、13、20、24、46、49、69、88 71 鉤藤堿N-氧化物(rhynchophylline N-oxide) S1，S2，S3，S5，S14，S17，S20，S21，S25，S32 46 70 鉤藤堿(rhynchophylline) S1，S2，S3，S5，S6，S7，S9，S11，S14S17，S20，S21，S25，S28，S▲29，S30，S31，S32 72 異鉤藤堿(isorhynchophylline) S1，S2，S3，S5，S6，S7，S9，S11，S14S17，S20，S21，S25，S28，S▲29，S30S31，S32 46、50、86、88 73 異鉤藤堿N-氧化物(isorhynchophylline N-oxide) S1，S2，S3，S5，S14，S17，S20，S21，S25，S32 27、46 74 3-oxo-7-hydroxy-3，7-secorhynchophylline S3 50、51 75 鉤藤芬堿(rhynchophine) S26，S32 52 76 圓葉帽柱木堿(rotundifoline) S3，S7，S11，S32 9、20 77 異圓葉帽柱木堿(isorotundifoline) S3，S7，S11，S32 9 78 羅克斯伯氏堿C(roxburghine C) S11 48 79 羅克斯伯氏堿D(roxburghine D) S11 34、42、54 80 羅克斯伯氏堿E(roxburghine E) S1154 81 羅克斯伯氏堿X(roxburghine X) S1142 82 rumberine S1355 83 salacin S3 51 84 麗葉堿/臺(tái)鉤藤堿D (speciophylline/uncarine D) S3，S5，S10，S14，S16，S18，S13，S20，S23，S24，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、43、44、49 85 麗葉堿N-氧化物/臺(tái)鉤藤堿D N-氧化物(speciophylline N-oxide/uncarine D N-oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S30，S34 53 86 斯垂特薩果堿/異長(zhǎng)春花苷內(nèi)酰胺(strictosamide) S26，S32 52、48 87 四氫鴨腳木堿(tetrahydroalstonine) S2，S3，S5，S11，S▲29 10、88 88 四氫鴨腳木堿N-氧化物(tetrahydroalstonine N-oxide) S118 89 鉤藤堿A(uncarine A) S3，S9，S12，S15，S18，S23，S28 8、9、69 90 臺(tái)鉤藤堿F(uncarine F) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S24，S26，S27，S28，S29，S30，S34 9、10 91 臺(tái)鉤藤堿F N-氧化物(uncarine F N-oxide) S5，S10，S16，S13，S19，S23，S26，S29，S32，S34 53 92 uncaric acid A S1525 93 Alkaloid Us 7 S356

94 Alkaloid Us 8 S3 56 95 假育亨賓(pseudoyohimbine) S5，S6 9、20 96 別育亨賓(alloyohimbine) S620 97 3-表-β-育亨賓(3-epi-β-yohimbine) S5，S9 20 98 β-育亨賓(β-yohimbine) S7，S▲29 20、31 99 α-育亨賓(α-yohimbine) S7 20 100 育亨賓(yohimbine) S25，S29，S32 20、31 101 喜果苷(vincoside lactam) S25，S27，S32 16、52 102 瓦來西亞朝它胺(vallesiachotamine) S25，S32 52 103 uncariagambiriine S1285 104 2'-O-β-D-glucopyranosyl-11-hydroxyvincoside lactam S25 86 105 22-O-demethyl-22-O-β-D-glucopyranosylisocorynoxeine S25 86

2 鉤藤屬生物堿成分的分類和結(jié)構(gòu)

從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，鉤藤屬生物堿母核主要為β-咔啉類生物堿(β-carboline alkiolds)和單萜吲哚生物堿。其中，占絕大多數(shù)的單萜吲哚生物堿又可根據(jù)環(huán)系分為四環(huán)單萜吲哚生物堿和五環(huán)單萜吲哚生物堿。根據(jù)其氧化態(tài)分為單萜吲哚生物堿、氧化單萜吲哚生物堿、單萜吲哚生物堿N-氧化物。

2.1 β-咔啉生物堿(β-carboline alkiolds)

圖1 β-卡波林類生物堿類化合物的結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of β-carboline alkiolds

咔啉(carbolines)是吡啶并吲哚(pyridoindoles)結(jié)構(gòu)的生物堿，按照環(huán)合方式不同，可分為α，β，γ，δ-咔啉。自然界中存在數(shù)量最多，分布最廣的是β-咔啉生物堿。就鉤藤屬植物而言，目前發(fā)現(xiàn)的僅有28、29、39、43和46五個(gè)化合物。只有39和46屬于真正的咔啉結(jié)構(gòu)，28和43為四氫咔啉，29為3，4-二氫咔啉。β-咔啉結(jié)構(gòu)與單萜吲哚生物堿結(jié)構(gòu)的編號(hào)系統(tǒng)不一樣，特別是像28、29、43和46這幾個(gè)化合物既可以歸為β-咔啉生物堿，也可歸為單萜吲哚生物堿的結(jié)構(gòu)在兩個(gè)系統(tǒng)中的命名編號(hào)是不一樣的，見圖1。一般認(rèn)為單萜吲哚生物堿是由色胺與裂環(huán)馬錢素縮合生成strictosidine，然后再重排轉(zhuǎn)化成各種各樣的結(jié)構(gòu)。而28、29和43三個(gè)化合物是由色氨酸與裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷縮合而成的，比傳統(tǒng)的單萜吲哚生物堿多一個(gè)5位羧基。這在其它產(chǎn)單萜吲哚生物堿的植物中也偶有發(fā)現(xiàn)。對(duì)于此類化合物是否劃歸單萜吲哚生物堿還存在爭(zhēng)議。我們認(rèn)為應(yīng)該劃歸單萜吲哚生物堿，因?yàn)樯肪褪怯缮彼嵩谥参矬w內(nèi)的色氨酸脫羧酶催化下得到的。兩者在產(chǎn)吲哚生物堿的植物中可能同時(shí)存在，且兩者的反應(yīng)性非常相似。裂環(huán)馬錢素能夠與色胺反應(yīng)，也會(huì)與色氨酸反應(yīng)，其它的生物轉(zhuǎn)化途徑也基本一致。

2.2 單萜吲哚生物堿(monoterpene indole alkaloids)

單萜吲哚生物堿是由色胺與裂環(huán)馬錢素縮合，然后轉(zhuǎn)化重排而成的一大類生物堿。根據(jù)生源關(guān)系和化學(xué)結(jié)構(gòu)可以把單萜吲哚生物堿分為三大類即單萜吲哚生物堿、雙聚單萜吲哚生物堿和與單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿。

單萜吲哚生物堿骨架結(jié)構(gòu)變化多端、數(shù)量龐大。它的基本骨架是由色胺與單萜或其衍生物縮合而成。母核結(jié)構(gòu)的原子編號(hào)如圖2所示。

圖2 單萜吲哚生物堿的母核結(jié)構(gòu)Fig.2 The nucleus structure of monoterpene indole alkaloids

2.2.1 四環(huán)單萜吲哚生物堿(tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

這類結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是具有除吲哚母核外的另兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，按照吲哚環(huán)是否被氧化細(xì)分為三類:四環(huán)吲哚生物堿、四環(huán)氧化吲哚生物堿、四環(huán)吲哚生物堿N-氧化物。

2.2.1.1 四環(huán)單萜吲哚生物堿(tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

已經(jīng)從鉤藤屬植物中發(fā)現(xiàn)以下十四個(gè)四環(huán)單萜吲哚生物堿16～18、27、32、33、36～38、40、42、44、45和102。它們的結(jié)構(gòu)如圖3所示。

圖3 四環(huán)單萜吲哚生物堿的結(jié)構(gòu)Fig.3 The tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.2.1.2 四環(huán)氧化單萜吲哚生物堿(tetracyclic monoterpenoid oxindole alkaloids)

氧化單萜吲哚生物堿是單萜吲哚生物堿的2位被氧化，這是鉤藤屬生物堿的典型特征。從鉤藤屬植物中發(fā)現(xiàn)的四環(huán)氧化吲哚生物堿有19［21］、21、22［21，89］、23［21］、25、26、68～70、72［21］、76、77、105［86］共十三個(gè)。

2.2.1.3 四環(huán)單萜吲哚生物堿N-氧化物(N-oxide tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

氮氧化物是指單萜吲哚生物堿中N4被氧化而成的氮氧化物，鉤藤屬中發(fā)現(xiàn)的四環(huán)單萜吲哚生物堿氮氧化物只有5個(gè)，20、24、41、71、73。如圖5所示。

2.2.2 五環(huán)單萜吲哚生物堿(pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

這類生物堿比四環(huán)單萜吲哚生物堿多一個(gè)環(huán)，其它方面都很類似。

2.2.2.1 五環(huán)單萜吲哚生物堿(pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

此類結(jié)構(gòu)的單萜生物堿在鉤藤屬的植物中分布很多，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有以下二十八個(gè)，1［88］～5、7～10［16，25］、11［25］、12、30、61、64～66、75、86、87［88］、95～101［16］、103［85］、104［86］，結(jié)構(gòu)見圖6?；衔?5在文獻(xiàn)4中標(biāo)號(hào)為2-17，其結(jié)構(gòu)式中14位多畫了一個(gè)甲基。7～9三個(gè)化合物是由單萜吲哚生物堿86或101經(jīng)糖苷水解、胺化、重排、芳香化后得到的。重排方式不同導(dǎo)致得到三種結(jié)構(gòu)。

2.2.2.2 五環(huán)氧化單萜吲哚生物堿(pentacyclic monoterpenoid oxindole alkaloids)

圖6 五環(huán)單萜吲哚生物堿Fig.6 pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

以下二十二個(gè)，6、31、34、35、47、48、50［39，90］、51［39，90，91］、53～57、59［16］、62、63、67、82、84、89、90、92屬于五環(huán)氧化單萜吲哚生物堿，與四環(huán)結(jié)構(gòu)相比此類在結(jié)構(gòu)多樣性方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)，可能與其生物合成途徑有關(guān)?；衔?4和35互為立體異構(gòu)體，平面結(jié)構(gòu)相同但物理性質(zhì)不一樣，CAS編號(hào)也不同。原始文獻(xiàn)未對(duì)其立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，具體構(gòu)型尚待研究［35］?；衔?1在文獻(xiàn)4中標(biāo)號(hào)為1～14，其結(jié)構(gòu)式中19位甲基誤標(biāo)為α構(gòu)型。

圖7 五環(huán)氧化單萜吲哚生物堿Fig.7 The structure of oxidative pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.2.2.3 五環(huán)單萜吲哚生物堿N-氧化物(N-oxide pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

從鉤藤屬植物中發(fā)現(xiàn)的五環(huán)單萜吲哚生物堿氮氧化物有以下七個(gè)49、52、58、60、85、88、91，結(jié)構(gòu)多樣性與相應(yīng)四環(huán)的類似。

圖8 五環(huán)N-氧化物單萜吲哚生物堿Fig.8 The structure of N-oxidative pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.3 雙聚單萜吲哚生物堿(dimeric monoterpenoid indole alkaloids)

雙聚單貼吲哚生物堿的共同特征是由兩個(gè)相同或者不同的單萜吲哚生物堿單元經(jīng)分子間縮合而成，目前從鉤藤屬植物中發(fā)現(xiàn)的有13～15、78～81共七個(gè)化合物。其構(gòu)式見圖9。

2.4 與單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿(compounds associated with the monoterpenoid indole alkaloids)

圖9 雙聚單萜吲哚生物堿結(jié)構(gòu)Fig.9 The structure of dimeric monoterpenoid indole alkaloids

74、83、93、94的共同特點(diǎn)是與單萜吲哚生物堿一樣由色胺與裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷的苷元衍生物縮合而成，不同的是缺乏單萜吲哚生物堿的四環(huán)或五環(huán)環(huán)系結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)式如圖10所示?；衔?3在文獻(xiàn)4中標(biāo)號(hào)為2-5，其結(jié)構(gòu)式中吲哚環(huán)羰基誤標(biāo)在含N五元雜環(huán)的上方。

圖10 與單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿結(jié)構(gòu)Fig.10 The structure of the compounds associated with the monoterpenoid indole alkaloids

3 紅外和紫外波譜特征

鉤藤屬植物中主要化學(xué)成分是單萜吲哚生物堿，種類多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。它們的紅外和紫外光譜很有特征。

3.1 紫外光譜(UV)

鉤藤屬單萜吲哚生物堿主要包括吲哚、二氫吲哚兩類。每種類型都能呈現(xiàn)出特征的紫外吸收光譜，可以應(yīng)用紫外光譜來識(shí)別吲哚、二氫吲哚的基本骨架。

3.1.1 二氫吲哚生物堿

N1上無取代的二氫吲哚環(huán)系，兩個(gè)吸收帶出現(xiàn)的波長(zhǎng)為λmax240 nm及λmax295 nm，芳香環(huán)取代基的位置及數(shù)目對(duì)吸收帶的影響與苯胺中芳香環(huán)上取代基的不同而產(chǎn)生的變化類似。

3.1.2 吲哚生物堿

具有很明顯的吲哚環(huán)紫外吸收峰，無取代的吲哚環(huán)最大吸收波長(zhǎng)為226，280和290 nm，前兩者強(qiáng)，后者弱，強(qiáng)度在5∶1左右。芳環(huán)取代波長(zhǎng)發(fā)生紅移，取代基的位置跟數(shù)目決定了移動(dòng)的程度，延長(zhǎng)其生色體系，吸收帶向長(zhǎng)波移動(dòng)。

3.1.3 氧化吲哚生物堿

氧化吲哚生物堿主要有兩個(gè)吸收帶，λmax約206～210 nm及λmax約250 nm，這反映了其酰胺苯的結(jié)構(gòu)，有時(shí)λmax約280 nm會(huì)出現(xiàn)一個(gè)弱的肩峰。從這些化合物的紫外光譜數(shù)據(jù)可以看出λmax210 nm有強(qiáng)吸收為氧化吲哚生物堿的特征。

3.2 紅外光譜(IR)

鉤藤屬吲哚生物堿在3220 cm-1左右為1位NH的吸收峰，1640 cm-1為酰胺羰基吸收峰，1720 cm-1為酯或醛羰基吸收峰。另外，通過N原子相連的兩個(gè)六元環(huán)，當(dāng)鄰位碳上有兩個(gè)以上氫與氮孤對(duì)電子呈反式雙直立關(guān)系時(shí)，在2800～2700 cm-1區(qū)域?qū)⒊霈F(xiàn)2個(gè)以上明顯的吸收峰，稱之為Bohlmann吸收帶，如下表所示。這一現(xiàn)象在柯南因-育亨賓類生物堿中經(jīng)常出現(xiàn)［59］。

4 藥理作用

4.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

4.1.1 降壓作用

對(duì)鉤藤降壓作用［60，61］的研究主要集中在鉤藤堿和異鉤藤堿上，宋純清［62］等研究發(fā)現(xiàn)，兩者降壓強(qiáng)度比較，異鉤藤堿強(qiáng)于鉤藤堿。而以異鉤藤堿作為降壓藥使用時(shí)，其血藥濃度最好控制在0.75 mg/ L［63］。Ozaki，Yukihiro等人在對(duì) S11與 S25兩種鉤藤的研究中發(fā)現(xiàn)27、40、42、98也有降壓作用，推測(cè)它們降壓作用的機(jī)理是通過α受體阻斷來擴(kuò)張血管達(dá)到降壓目的［57］。Sakakibara研究發(fā)現(xiàn)38［64］對(duì)離體大鼠血管具有舒張作用，推測(cè)其發(fā)揮降壓作用與改善血管內(nèi)皮功能鈣離子通道阻斷有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道10～12［11］的降壓作用較鉤藤堿及其衍生物的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)而且強(qiáng)。Mok，JS［58］發(fā)現(xiàn)化合物33的降壓作用與心臟可能有直接關(guān)系?；衔?9［65］也具有顯著的降壓作用。

4.1.2 逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)

劉建斌［66］等通過觀察鉤藤水煎液能逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)因高血壓引起的左室肥厚(LVH)這一不良心肌重構(gòu)，以及原癌基因C-fos在心肌組織中表達(dá)機(jī)制的研究對(duì)比，推測(cè)此作用的機(jī)制可能與抑制原癌基因C-fos的表達(dá)有關(guān)。但是其逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的主要活性成分尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

4.1.3 抗心率失常

黃彬［63］等的研究確定化合物72對(duì)心率、房室和希氏束向蒲氏纖維傳導(dǎo)的抑制作用明顯，化合物70還通過其鈣拮抗劑的特點(diǎn)表現(xiàn)出抗心律失常的活性［67］，Masumiya H［68］等通過運(yùn)用微電極技術(shù)研究化合物27和化合物40對(duì)兔竇房結(jié)和豚鼠右心室及左心房膜電位的作用發(fā)現(xiàn)兩者通過抑制多離子通道對(duì)心肌動(dòng)作電位有直接作用。此外，鉤藤中各有效成分均能降低心肌耗氧量，以化合物72的效應(yīng)最強(qiáng)［3］

4.1.4 舒張血管平滑肌的作用

陶朝陽［88］等通過對(duì)滇鉤藤中化學(xué)成分的離體血管平滑肌收縮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物87對(duì)兔胸主動(dòng)脈平滑肌具有較強(qiáng)的舒張作用，而同時(shí)在該屬植物中發(fā)現(xiàn)的其他生物堿成分1、21、70、72則無此活性。

4.2 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

4.2.1 鎮(zhèn)靜作用

Sakakibara［70］等研究發(fā)現(xiàn)鉤藤提取物或其所含的吲哚類生物堿如化合物21、22、38和72可能通過調(diào)節(jié)中樞多巴胺系統(tǒng)使小鼠的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)顯著受到抑制。

4.2.2 抗驚厥作用、抗癲癇作用

鉤藤水提取物降低紅藻氨酸所誘發(fā)的濕狗式震顫次數(shù)(wet dog shake)的發(fā)生率及大腦皮層中過氧化脂質(zhì)的水平［71］;徐氏等的研究發(fā)現(xiàn)1 g/mL的鉤藤醇提液能使毛果蕓香堿致癇大鼠的離體海馬腦片CA1區(qū)錐體細(xì)胞誘發(fā)群鋒電位的幅度降低，提示鉤藤對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制效應(yīng)，因而具有抗癲癇作用［72］。

4.2.3 對(duì)腦的保護(hù)作用

開氏［73］等建立的大鼠腦缺血-再灌注損傷模型研究中提示鉤藤堿保護(hù)腦缺血所造成的損傷可能與降低腦內(nèi)NOS的活性，減少NO的生成有關(guān);另外吳氏［74］等的研究中提示鉤藤堿對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制自由基產(chǎn)生或增加自由基消除有關(guān)。

4.2.4 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用

Shimada Y［75］研究表明，鉤藤中的氧化吲哚生物堿如23、70、72，吲哚生物堿如40、42是對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的有效成分。

4.3 免疫增強(qiáng)作用

Keplinger［76］等研究證明 S32種中的五環(huán)氧化吲哚生物堿48、50、55、56、85和90會(huì)提高中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用同時(shí)阻滯骨髓細(xì)胞的增殖作用。

4.4 抗炎作用

鉤藤屬植物的抗炎作用機(jī)制是其能夠抑制核因子NF-κB，且對(duì)環(huán)氧合酶-1與環(huán)氧合酶-2也有輕微的抑制作用。Sandoval M［77］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在 S14和S32這兩種鉤藤屬植物中，S14種的抗炎活性要強(qiáng)于同屬S32。

4.5 抗遺忘作用

Sheng Y［78］通過被動(dòng)回避試驗(yàn)表明，絨毛鉤藤總生物堿和其有效成分具有抗小鼠實(shí)驗(yàn)性遺忘癥的作用。其中化合物48和57起重要作用，并提示48抗遺忘作用與谷氨酸受體有關(guān)。

4.6 細(xì)胞毒性

Lee KK［79］等人通過生物活性跟蹤法確定在鉤藤屬S14中的生物堿成分57，59具有細(xì)胞毒活性，而在進(jìn)一步試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這兩種化合物還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞鏈的作用，這提示57，59在細(xì)胞毒性方面具有雙向調(diào)節(jié)作用。

4.7 抗病毒活性

Reis SR［80］等人通過運(yùn)用流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)鉤藤屬S32中的生物堿成分48、50、57、59、84、90對(duì)單核細(xì)胞登革熱病毒抗原DENV-Ag+monocytes具有顯著而有效的抑制作用(1 μg/mL)。

4.8 其他藥理作用

國(guó)內(nèi)外研究表明鉤藤除了具有上述主要藥理作用以外還具有增強(qiáng) DNA的修復(fù)［81，82］、抑制腫瘤細(xì)胞增殖所引起的白細(xì)胞減少［83，84］、抗瘧疾［92］等作用。但是由于其有效成分不明確，以及其藥理活性成分并非本文所討論的生物堿成分，本文就不再贅述。

5 展望

綜上所述，鉤藤作為我國(guó)傳統(tǒng)的降壓藥物，具有植物資源分布廣泛、主要有效成分的藥理作用明顯、毒副作用小等特點(diǎn)。對(duì)它的研究受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道鉤藤屬植物中的吲哚生物堿成分已有100余個(gè)，大部分尚未在我國(guó)鉤藤屬植物中發(fā)現(xiàn)。其中一些立體異構(gòu)化合物的手性也尚未闡明［35］。對(duì)鉤藤藥理作用和生物活性研究較多的是降壓作用［11，57，60-65］，但對(duì)單個(gè)生物堿成分藥理作用研究的并不多，尤其是性質(zhì)不太穩(wěn)定或者含量較小的生物堿尚未研究，如化合物33、27、生物堿二聚體等。這些都預(yù)示著鉤藤屬植物及其所含生物堿類成分仍需深入研究。從此類生物堿的多種活性［66，67，70，71，73，75-81］可以預(yù)見它們具有極高的開發(fā)價(jià)值和藥用前景。

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Research Progresses of Indole Alkaloids in Uncaria

WANG Jiang-kai，LIU Jian-li*
Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China，Ministry of Education，School of Life Science，Northwest University，Xi’an 710069，China

This review article summarized the research progresses of indole alkaloids in Uncaria according to plant species，chemical structure，spectral characteristics and biological activities.The information was intended to serve as a reference tool to practitioners in the fields of ethnopharmacology and natural pharmaceutical chemistry.

Uncaria;indole alkaloids;structure classification;pharmacological effects;review

1001-6880(2011)04-0776-13

2009-11-17 接受日期:2010-04-08

國(guó)家自然科學(xué)基金(20872118)、陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金資助(03JS008，04JS06，05JS53)

*通訊作者 Tel:86-29-88302013;E-mail:jlliu@nwu.edu.cn

R284.1

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