徐 艷 潘春英 趙 衛(wèi) 邢 勤 侯文利

洛陽市疾病預(yù)防控制中心，河南洛陽 471000

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）玻璃體腔內(nèi)注射治療黃斑水腫（macular edema，ME）雖然取得一定效果［1］，但TA相關(guān)性高眼壓或繼發(fā)性開角型青光眼一直困擾著臨床，其遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步證實(shí)［2］。本研究在TA干預(yù)的基礎(chǔ)上加服中藥，以尋找治療ME更為安全有效的優(yōu)化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年1月—2010年2月洛陽市疾病預(yù)防控制中心眼科門診ME患者146例（160眼），患者及其家屬知情同意，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為曲安奈德組和曲安奈德聯(lián)合中藥組（聯(lián)合組），每組各73例。曲安奈德組，其中男31例，女42例，共79眼；年齡28～76歲，平均（54.63±8.34）歲；糖尿病視網(wǎng)膜病變48眼，葡萄膜炎18眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞7眼，其他6眼。聯(lián)合組，其中男35例，女48例，共81眼；年齡25～75歲，平均（53.95±9.57）歲；糖尿病視網(wǎng)膜病變52眼，葡萄膜炎16眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞5眼，其他8眼。排除青光眼、眼內(nèi)腫瘤、人工晶體植入，兩組患者在性別、年齡、病情等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）顯示黃斑呈局限性或彌漫性熒光素滲漏，光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）黃斑中心厚度＞200μm，即確診為ME。

1.3 治療

兩組均采用玻璃體腔曲安奈德注射（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA）?；颊呷⊙雠P位，眼部常規(guī)消毒，倍諾喜滴眼液表面麻醉，開瞼器開瞼，使用1ml注射器，抽取搖勻的TA注射液4mg，于6點(diǎn)鐘位距角膜緣3.5mm處垂直穿刺，確認(rèn)進(jìn)入玻璃體腔深達(dá)4mm時(shí)，緩慢推注，術(shù)眼包扎，噻嗎心胺滴眼液點(diǎn)眼1周，每日2次，常規(guī)抗感染治療。聯(lián)合組同時(shí)加服中藥，組方為黃芪30g，白術(shù)12g，茯苓15g，澤瀉12g，薏苡仁30g，紅花10g，當(dāng)歸15g，川芎12g，桃仁6g，決明子15g，新鮮出血者加蒲黃、三七；陳舊出血者加牛膝、雞血藤。常規(guī)煎煮，每劑2煎，混勻，每日1劑，分2次服用。兩組治療療程均2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量視力，增加2行為視力提高，增減1行為穩(wěn)定，減少2行為降低。分別于干預(yù)前、干預(yù)后4、8和12周時(shí)采用OCT測量黃斑中心1 mm直徑區(qū)域視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT），測眼壓。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行分析，組間視力變化比較采用 Mann－Whitney Test，將CMT和眼壓值進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使之服從正態(tài)分布，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)方差分析，復(fù)發(fā)情況采用Kaplan－Meier法分析，Log Rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組視力變化比較

12周時(shí)檢測視力，聯(lián)合組視力提高47眼，穩(wěn)定31眼，降低3眼；曲安奈德組提高34眼，穩(wěn)定38眼，降低7眼，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于曲安奈德組（P＜0.05）。見表1。

表1 12周時(shí)兩組視力變化（眼，%）

2.2 兩組CMT變化比較

治療后兩組不同時(shí)點(diǎn)的CMT值均較治療前顯著降低（P＜0.05），聯(lián)合組各時(shí)點(diǎn)CMT下降程度大于曲安奈德組（P＜0.05）。時(shí)間與分組因素之間無交互作用。見表2、圖1。

表2 兩組不同時(shí)點(diǎn)CMT比較（μm，±s）

表2 兩組不同時(shí)點(diǎn)CMT比較（μm，±s）

與治療前比較＊ P＜0.05；與曲安奈德組比較△ P＜0.05

組別 眼 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周曲安奈德組 79 490.36±169.57 285.17±108.54＊ 263.94±98.47＊ 257.92±101.28＊ 聯(lián)合組 81 488.28±158.39 246.34±94.36＊△ 242.26±95.20＊△ 241.31±82.46＊△

圖1 兩組CMT趨勢變化輪廓圖

2.3 兩組眼壓變化趨勢比較

兩組治療后眼壓均較治療前升高（P＜0.05），但聯(lián)合組眼壓升高幅度低于曲安奈德組（P＜0.05）。見表3、圖2。

表3 兩組眼壓趨勢變化（mm Hg，±s）

表3 兩組眼壓趨勢變化（mm Hg，±s）

與治療前比較＊ P＜0.05；與曲安奈德組比較△ P＜0.05

組別 眼 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周曲安奈德組 79 13.36±4.35 18.36±5.13＊ 17.25±6.18＊ 16.34±4.24＊ 聯(lián)合組 81 13.52±4.21 17.05±6.01＊△ 16.24±5.84＊△ 15.17±4.28＊△

圖2 兩組眼壓趨勢變化輪廓圖

2.4 隨訪結(jié)果

對(duì)治療后2個(gè)月時(shí)完全治愈的患者（CMT＜200 μm為治愈）定期應(yīng)邀或電話隨訪，必要時(shí)行OCT復(fù)查。以視力下降2行或CMT＞200μm為復(fù)發(fā)（終點(diǎn)事件），隨訪時(shí)間截止到復(fù)發(fā)或本研究預(yù)設(shè)的終點(diǎn)（12個(gè)月）。曲安奈德組治愈的45眼中，失訪4例（作為截尾處理），復(fù)發(fā)12例，Kaplan－Meier法算得累計(jì)復(fù)發(fā)率為27.8%；聯(lián)合組治愈的52眼中，失訪5例，復(fù)發(fā)9例，累計(jì)復(fù)發(fā)率為18.3%，聯(lián)合組復(fù)發(fā)曲線低于曲安奈德組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log Rank（Mantel－Cox）檢驗(yàn)，χ2＝1.615，P＝0.204。見圖3。

圖3 兩組累計(jì)復(fù)發(fā)曲線（Kaplan－Meier法）

3 討論

激光光凝、玻璃體手術(shù)和IVTA是目前治療ME的主要方法，各種方法的優(yōu)劣利弊不盡相同。光凝治療是一把“雙刃劍”，在達(dá)到消除水腫的同時(shí)，也對(duì)視網(wǎng)膜的功能造成了不同程度的不可逆性損傷，使中心暗點(diǎn)和對(duì)比敏感度下降。玻璃體手術(shù)的適應(yīng)證和手術(shù)方式仍有爭議。長效類固醇激素TA能夠阻滯花生四烯酸生成，減少前列腺素、白三烯等炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而減少血－視網(wǎng)膜屏障的破壞，減輕黃斑水腫，并抑制粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等向炎癥部位遷移，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)，有很強(qiáng)的抗感染作用［3－4］，但其常見較為嚴(yán)重的并發(fā)癥為高眼壓，發(fā)生率為25%～30%［5］。糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)小梁網(wǎng)發(fā)生生化和形態(tài)學(xué)方面的改變，導(dǎo)致房水循環(huán)通道阻力增加，從而使眼壓升高。激素及其賦形劑也可以沉積于小梁網(wǎng)組織導(dǎo)致機(jī)械阻塞，引發(fā)高眼壓［6］。有研究［7］報(bào)道，17.9%的 ME 患者IVTA 后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。ME復(fù)發(fā)與藥物半衰期有關(guān)，4mg TA在人體眼玻璃體腔中的半衰期是18.6d［8］，黃斑水腫復(fù)發(fā)在注射后3～4個(gè)月開始出現(xiàn)［9］。因此，如何減少IV－TA的不良反應(yīng)和TA干預(yù)后的復(fù)發(fā)，是臨床急需要解決的問題［10］。

中醫(yī)古代文獻(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)“黃斑水腫”一名。明·王肯堂《證治準(zhǔn)繩·七竅門》載：“目內(nèi)外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清”類似今之“黃斑水腫”的臨床表現(xiàn)。脾主運(yùn)化水濕，與水津代謝關(guān)系密切，若脾失健運(yùn)，水津不布，上泛于目而發(fā)為水腫、滲出。黃斑位于視網(wǎng)膜中央，“中央黃色，入通于脾”，故水腫易發(fā)于黃斑，脾虛濕盛是本病的病機(jī)關(guān)鍵?！把焕麆t為水”，ME的同時(shí)多伴有血瘀證表現(xiàn)，出現(xiàn)水血同病，故ME的治療當(dāng)健脾益氣、利水消腫、活血化瘀、通竅明目。本文方中黃芪、白術(shù)健脾益氣；薏苡仁、茯苓、澤瀉利水滲濕；當(dāng)歸、紅花、川芎、桃仁行氣活血；決明子養(yǎng)肝明目?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)藥物研究［11－12］表明：黃芪主要有效成分黃芪總黃酮對(duì)視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷有明顯的抑制作用；川芎中有效成分川芎嗪能夠增加視盤篩板區(qū)血管容量，改善視野光敏感度，減少視野丟失。活血化瘀中藥有擴(kuò)張血管，改善組織缺氧狀態(tài)及血液循環(huán)，增加局部血流量，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)滲出物、機(jī)化物等病理產(chǎn)物的吸收和病變組織修復(fù)的作用［13］。

本研究結(jié)果顯示，IVTA聯(lián)合中藥治療ME的視力改善和水腫吸收優(yōu)于單純IVTA治療，提示在IVTA的基礎(chǔ)上配合中藥治療具有較大的優(yōu)勢。相關(guān)研究［14－16］也得到了同樣的結(jié)果。雖然治療后兩組眼壓均升高，但聯(lián)合組眼壓升高幅度低于曲安奈德組，說明中藥還可以減輕IVTA引起的眼壓升高的不良反應(yīng)，這可能與利水滲濕中藥的類利尿作用和活血化瘀中藥改善房水循環(huán)的作用有關(guān)。IVTA治療雖然可以減輕黃斑水腫，但不能防止復(fù)發(fā)，不能解決黃斑水腫的根本原因。為此，本研究進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪研究以評(píng)價(jià)聯(lián)合干預(yù)方案的遠(yuǎn)期效果。聯(lián)合組12個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率為18.3%，低于曲安奈德組27.8%的復(fù)發(fā)率，但兩組的差異沒得到統(tǒng)計(jì)學(xué)分析支持，考慮與樣本量少或隨訪時(shí)間短有關(guān)。如果擴(kuò)大樣本量或隨訪時(shí)間后移或許會(huì)得出有差異的結(jié)果。

綜上所述，與單純IVTA治療比較，聯(lián)合中藥治療ME，短期內(nèi)可提高視力、減輕水腫、預(yù)防眼壓過度升高，遠(yuǎn)期療效有待擴(kuò)大病例進(jìn)一步研究。

［1］耿爽，葉俊杰，郭立斌，等.曲安奈德玻璃體腔注射治療黃斑水腫［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29（3）：452－453.

［2］姜燕榮，王凱，黎曉新.曲安奈德玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察［J］.眼科研究，2006，24（6）：639－642.

［3］JONAS JB.Intraocular availability of triamcinolone acetonide after intravitreal injection［J］.Am J Ophthalmol，2004，137（3）：560－562.

［4］CONWAY MD，CANAKIS C，LIVIR－RALLATOS C，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide for refractory chronic pseudophakic cystoid macular edema［J］.J Cataract Refract Surg，2003，29（1）：27－33.

［5］JONAS JB.Intravitreal triamcinolone acetonide as treatment for extensive exudative retinal detachment［J］.Br J Ophthalmol，2004，88（4）：587－588.

［6］聶黎黎，王曉科，龐利民，等.玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫并發(fā)癥的臨床分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27（24）：2396－2398.

［7］王麗麗，宋虎平，王海燕，等.玻璃體腔注射曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫［J］.中國實(shí)用眼科雜志，2006，24（11）：1178－1180.

［8］BEER PM，BAKRI SJ，SINGH RJ，et al.Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection［J］.Ophthalmology，2003，110（4）：681－686.

［9］劉武，王景昭.玻璃體內(nèi)注射曲安奈德的問題與并發(fā)癥［J］.中華眼底病雜志，2005，21（4）：267－270.

［10］杜磊，邢怡橋，陳長征.小劑量曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療黃斑水腫［J］.眼科新進(jìn)展，2006，26（5）：372－374.

［11］江紅，匡洪宇.黃芪總黃酮對(duì)高糖誘導(dǎo)的牛視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞氧化應(yīng)激與DNA損傷的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2010，19（8）：1353－1354.

［12］張麗霞，李靜貞，高健生，等.川芎嗪對(duì)眼壓控制下原發(fā)性開角型青光眼患者視功能和視網(wǎng)膜血循環(huán)的影響［J］.中國中醫(yī)眼科雜志，2006，16（3）：129－132.

［13］廖福龍，陳可冀.活血化瘀功效的生物力藥理學(xué)詮釋［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（10）：869－870.

［14］梁俊芳，孫景瑩，紀(jì)麗君.活血利水法聯(lián)合倍頻固體激光治療糖尿病彌漫性黃斑水腫的臨床觀察［J］.中國中醫(yī)眼科雜志，2008，18（2）：70－72.

［15］胡善萌，柯根杰.參苓白術(shù)散合四物湯加減治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（7）：68－69.

［16］詹育和，王學(xué)鋒.中藥對(duì)糖尿病性黃斑水腫治療作用的觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2008，20（1）：45－46.