林瑞祥 張洪紅

【摘要】 目的觀察探討伏立康唑治療血液系統(tǒng)疾病并發(fā)肺部侵襲性真菌感染的效果及不良反應(yīng)。方法 回顧性分析13例血液系統(tǒng)疾病合并肺部侵襲性真菌感染患者的臨床資料，7例患者初治即使用常規(guī)劑量伏立康唑，5例在氟康唑無(wú)效情況下改用伏立康唑，1例患者聯(lián)合使用卡泊芬凈及伏立康唑。結(jié)果 13例患者有效10例（其中治愈7例，改善3例），無(wú)效2例，死亡1例。副反應(yīng)：肝功能異常2例，1例為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度升高，1例出現(xiàn)輕度黃疸，2例出現(xiàn)一過性低鉀血癥，未出現(xiàn)一次性視覺障礙，不需要停止伏立康唑進(jìn)行治療。肺部侵襲性真菌感染患者有效率為76.9%。結(jié)論 伏立康唑治療血液系統(tǒng)疾病并發(fā)肺部侵襲性真菌感染安全有效,副作用小。

【關(guān)鍵詞】 真菌感染；侵襲性；伏立康唑

Clinical analysis of Voriconazole in the treatmen t of invasive fungal infections of the patients with blood diseases LIN Rui-xiang, ZHANG Hong-hong.Department of Hematdogy, Armed Police Corps Hospital in Fujian, Fuzhou 350001,China

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and adverse effects of Voriconazole in the treatment of invasive fungal infections （IFI） of the patients with blood diseases. Methods The clinical manifestations and treatment of 13 cases of IFI patients with blood diseases were retrospectively analyzed. 7 cases were used Voriconazole initially,5 cases used Voriconazole when Fluconazol was inefficient. 1 case used Caspofungin and Voriconazole together. Results 9 cases was effective（cured 7,improved 3）, 3 cases was ineffective, 1 case died. Adverse effects associated with Voriconazole were significant transaminitis, 2 cases occured dverse reaction,one showed GPT and GTP setting up slightly, the other showed jaundice slightly, 2 cases were transient kaliopenia. Transient ocular toxicity did not happened, It was not necessary to stop Voriconazole for reducing those adverse effects.The efficacy on invasive fungal infections of the patients with blood diseases was 76.9%. Conclusion Voriconazole is effective and safe in the treatment of IFI with blood diseases.

【Key words】 Fungal infection; Invasive; Viriconazole

作者單位：350001 武警福建總隊(duì)醫(yī)院血液科

大部分血液病患者免疫機(jī)能低下，隨著造血干細(xì)胞移植在血液病治療中的廣泛應(yīng)用，以及血液病治療過程中使用免疫抑制劑、化療藥物、糖皮質(zhì)激素及廣譜抗菌素，造成肺部真菌感染逐年增多，已經(jīng)成為血液病患者重要的死因之一。本文回顧性分析近3年來(lái)我科用伏立康唑治療血液系統(tǒng)疾病合并肺部真菌感染患者13例，并對(duì)臨床療效及藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析武警福建省總隊(duì)醫(yī)院血液科近3年間收治的血液系統(tǒng)疾病合并肺部侵襲性真菌感染患者13例。其中男7例，女6例，平均年齡46.2歲，其中急性髓性白血病5例，急性淋巴細(xì)胞白血病3例，慢性粒細(xì)胞性白血病異基因造血干細(xì)胞移植2例，多發(fā)性骨髓瘤1例，骨髓增生異常綜合征1例，原發(fā)性血小板減少性紫癜1例。所有患者均出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.8℃，2例患者出現(xiàn)咯血，4例患者出現(xiàn)不同程度的胸痛，所有患者肺部CT均發(fā)現(xiàn)感染病灶，2例肺部CT表現(xiàn)為典型的暈輪征及空氣新月征，4例表現(xiàn)為靠近胸膜多發(fā)的，邊緣模糊的結(jié)節(jié)樣陰影。其余表現(xiàn)類似普通肺部炎癥。

1.2 診斷 1例接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺部穿刺活檢，確診為肺部曲霉菌感染，11例均為臨床診斷，1例擬診（具體參照中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)）［1］。所有患者均接受G試驗(yàn)（1，3-β-D-葡聚糖檢測(cè)），7例患者為陽(yáng)性（包括確診患者），陽(yáng)性率為53.8%。

1.3 治療方案 所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伏立康唑治療，首日負(fù)荷劑量，0.4 g/次靜脈滴注，1次/12 h，而后維持劑量0.2 g靜脈滴注，2 次/d；體溫正常后改為口服，200 mg/次，2次/d。其中12例療程為7～42 d，1例慢性粒細(xì)胞性白血病接受卡泊芬凈和伏立康唑聯(lián)合抗真菌治療14 d后改單藥伏立康唑口服繼續(xù)抗真菌，共治療3個(gè)月余，復(fù)查肺部CT提示病灶逐漸縮小并完全吸收后停藥。所有患者均定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 13例患者中，7例臨床癥狀完全緩解，影像學(xué)復(fù)查提示病灶消失，判斷為治愈，3例患者臨床癥狀緩解，影像學(xué)提示病灶縮小但未完全消失判斷為改善，2例無(wú)效，1例慢性粒細(xì)胞白血病患者治療過程中死于移植后彌漫性肺泡出血。7例G試驗(yàn)陽(yáng)性者治愈4例，2例改善，1例無(wú)效。

2.2 不良反應(yīng) 2例出現(xiàn)肝功能異常者經(jīng)護(hù)肝、退黃處理后肝功能恢復(fù)正常，低鉀血癥者予口服補(bǔ)鉀后血鉀恢復(fù)，1例干細(xì)胞移植術(shù)后患者出現(xiàn)他克莫司血藥濃度升高，將他克莫司減量為后血藥濃度恢復(fù)正常。

3 討論

侵襲性真菌感染（IFI）又稱為系統(tǒng)性真菌感染，其好發(fā)因素有器官移植、糖尿病、免疫功能異常、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療、粒細(xì)胞缺乏、廣譜抗生素、體內(nèi)各種導(dǎo)管的留置等。近年來(lái)，其發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。血液病患者由于自身免疫機(jī)能低下，且大部分患者均有接受化療、長(zhǎng)時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療、使用廣譜抗菌素等真菌感染的好發(fā)因素，使得IFI已經(jīng)成為血液病患者重要的死亡原因之一。IFI最常見的感染部位為肺部，常見的真菌為念珠菌和曲霉菌。近年來(lái)IFI的診斷已經(jīng)有了一些新的手段，如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)（半乳-甘露聚糖檢測(cè)）等。但總的來(lái)說(shuō)IFI的診斷仍然極為困難，真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率很低，需要周期較長(zhǎng)，組織病理學(xué)檢查（如CT引導(dǎo)下的肺部穿刺活檢）可以視為真菌判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但血液病患者往往存在粒細(xì)胞缺乏、血小板低下、凝血功能不良等因素，使得能接受創(chuàng)傷性檢查的機(jī)會(huì)很少。大部分患者的診斷僅僅停留在臨床診斷或是擬診上，因而G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等就成為臨床上極其重要的診斷手段。目前臨床上常用的抗真菌藥物大致可分為如下幾類：1、三唑類，如氟康唑和伊曲康唑；2、多烯類，如二性霉素B及其脂質(zhì)體；3、棘白菌素類:包括卡泊芬凈、米卡芬凈等；4、嘧啶類: 5-氟胞嘧啶（5-FC）。伏立康唑是新型的三唑類抗真菌藥物，其機(jī)制是抑制麥角甾醇的生物合成素P450 介導(dǎo)的14α- 甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌活性［2］。其抗真菌譜廣，抗真菌活性較強(qiáng)。對(duì)念珠菌屬、曲霉屬、賽多孢菌屬、球孢子菌、隱球菌和其他真菌均有活性。在本組病例中伏立康唑治愈率和有效率分別為53.8%和76.9%。G試驗(yàn)陽(yáng)性者有效率為85.7%。不良反應(yīng)主要為肝功能異常、低鉀血癥，其中1例患者因移植后較長(zhǎng)時(shí)間處于粒缺狀態(tài)，且不能中斷口服他克莫司抗排異，前后共接受了長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的伏立康唑治療，也僅出現(xiàn)較輕的谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。上述不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。

綜上所述，血液病合并肺部侵襲性真菌感染的確診較為困難，大部分患者需要在臨床診斷或是擬診的情況下接受抗真菌治療，伏立康唑抗真菌譜廣、有效，不良反應(yīng)較輕，具有廣闊的應(yīng)用前景，是血液病合并侵襲性肺部真菌感染較好的治療選擇。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）.中華內(nèi)科雜志，2006，45（8）：697-700.

［2］ Aralikatti A， Dean S， Shah S. The use of voriconazole in the treatment of cylindrocarpon keratomycosis. Cornea，2009，28（2）:217-218.