章 琳，楊渭臨，鄭華東，李秀麗 (西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院老年病科，西安 710004)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為一組具有不可逆氣流受限為特征的疾病統(tǒng)稱，由于其患病率和死亡率逐年升高，目前已成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。隨著COPD病程的進(jìn)展，一部分患者會(huì)表現(xiàn)出肺動(dòng)脈高壓。有研究表明低氧性肺血管收縮和肺血管重構(gòu)在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用。本文通過對(duì)參與肺血管重構(gòu)的活性因子ET-1及NO在老年COPD穩(wěn)定期患者血漿中的表達(dá)情況的研究，探討ET-1及NO與COPD患者肺動(dòng)脈收縮壓的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008－01～2010－01在我院老年呼吸內(nèi)科門診及住院確診的老年穩(wěn)定期COPD患者65例，診斷依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］，其中男性42例，女性23例，年齡65－82歲，平均年齡(73.2±8.7)歲?；颊呔幱?COPD穩(wěn)定期，穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)是:評(píng)估前6周沒有急性加重，沒有可逆性氣流阻塞，沒有特異性，吸入沙丁胺醇400 μg后FEV1變化小于12%或絕對(duì)值低于200 ml的患者被認(rèn)為是不可逆性氣流阻塞。同時(shí)選30例正常老年人群為對(duì)照組，其中男性19例，女性11例，年齡65－79歲，平均年齡(72.7±5.1)歲，無長期吸煙及被動(dòng)吸煙史，近2月無呼吸系統(tǒng)疾病史，經(jīng)病史詢問、體格檢查、胸部X線攝片、肺通氣功能測(cè)定(包括乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn))均未發(fā)現(xiàn)肺部異常。兩組在年齡、性別方面無明顯差異。所有研究對(duì)象均排除以下疾病或情況:①左心疾病，②門靜脈高壓，③HIV感染，④使用食欲抑制藥物，⑤睡眠呼吸紊亂，⑥結(jié)締組織病，⑦肺部腫瘤。

1.2 方法 正常對(duì)照組于體檢當(dāng)天，COPD組于入院或門診就診第2天空腹靜息狀態(tài)下抽取肘靜脈血5 ml，采用放射免疫分析法測(cè)定血漿ET-1水平，采用比色法測(cè)定血漿NO水平，測(cè)定試劑盒由武漢博士德生物技術(shù)工程公司提供。留取靜脈血當(dāng)天由同一名B超醫(yī)師使用同一臺(tái)彩色多普勒超聲儀測(cè)定研究對(duì)象三尖瓣返流速度，按伯努利公式計(jì)算肺動(dòng)脈收縮壓=4V2。根據(jù)2003年WHO定義肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)［2］，安靜息狀態(tài)下多普勒超聲檢查提示肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg可診斷肺動(dòng)脈高壓。根據(jù)患者是否存在肺動(dòng)脈高壓，將COPD組再分為肺動(dòng)脈高壓組和無肺動(dòng)脈高壓組。比較三組研究對(duì)象的血漿ET-1、NO水平，并將血漿ET-1、NO水平與肺動(dòng)脈收縮壓進(jìn)行相關(guān)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，數(shù)據(jù)以±s表示，進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析。血漿ET-1、NO水平與肺動(dòng)脈收縮壓關(guān)系采用直線相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6 5例老年COPD穩(wěn)定期患者中有20例檢測(cè)出肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓組肺動(dòng)脈收縮壓為41－62 mmHg，平均(47.5 ±7.2)mmHg。

2.2 三組血漿ET-1、NO水平比較 肺動(dòng)脈高壓組和無肺動(dòng)脈高壓組血漿ET-1水平明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05);肺動(dòng)脈高壓組血漿ET-1水平明顯高于無肺動(dòng)脈高壓組(P＜0.05);肺動(dòng)脈高壓組和無肺動(dòng)脈高壓組血漿NO水平明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.05);肺動(dòng)脈高壓組血漿NO水平明顯低于無肺動(dòng)脈高壓組(P＜0.05)，見表1。

表1三組血漿ET-1、NO水平比較(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

表1三組血漿ET-1、NO水平比較(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05;與無肺動(dòng)脈高壓組比較，△P ＜0.05

組別 ET-1/(pg/ml) NO/(μmol/L)正常對(duì)照組54.6 ±3.9 61.7 ±5.3肺動(dòng)脈高壓組 66.3±4.3＊△ 51.9±4.0＊△無肺動(dòng)脈高壓組 62.1 ±5.7* 57.2 ±4.6*

2.3 相關(guān)性分析 肺動(dòng)脈高壓組肺動(dòng)脈收縮壓與血清 ET-1水平呈顯著正相關(guān)(r=0.379，P＜0.05)。肺動(dòng)脈高壓組肺動(dòng)脈收縮壓與血漿NO水平無顯著相關(guān)性(r=0.104，P＞0.05)。

3 討論

COPD是一種以慢性氣流受限為特征的疾病，也是臨床老年性疾病中的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者健康及生活質(zhì)量，長期發(fā)展可導(dǎo)致肺心病的發(fā)生。有資料表明85%左右的肺心病是COPD所引起，而肺動(dòng)脈高壓是促使COPD發(fā)展成為肺心病的重要因素［3］。缺氧導(dǎo)致的肺血管收縮和肺血管重構(gòu)是引起COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的重要因素之一。

本研究中患者均處于病情穩(wěn)定期，靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈收縮壓為 41－62 mmHg，平均(47.5±7.2)mmHg，其中只有 3例患者肺動(dòng)脈收縮壓 ＞55 mmHg。我們的研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［4］，同時(shí)也說明穩(wěn)定期COPD合并重度肺動(dòng)脈高壓并不多見。

ET-1是一種內(nèi)源性長效血管收縮調(diào)節(jié)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的收縮血管的活性物質(zhì)。與ET-1作用相反，NO為一種內(nèi)皮依賴性舒張因子，在生理?xiàng)l件下，它有維持氣道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保護(hù)氣道、舒張肺動(dòng)脈和抑制平滑肌細(xì)胞增生的作用。以上兩種生物活性物質(zhì)在呼吸系統(tǒng)的生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用［5］。本研究中肺動(dòng)脈高壓組、無肺動(dòng)脈高壓組及正常對(duì)照組三者之間的血漿ET-1水平、NO水平均有顯著差異，且肺動(dòng)脈收縮壓與血漿ET-1水平呈正相關(guān)關(guān)系。COPD發(fā)病過程中肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，微血管內(nèi)皮細(xì)胞切變應(yīng)力改變和毛細(xì)血管內(nèi)高壓可刺激前內(nèi)皮素原基因表達(dá)，合成和釋放成熟的ET-1增加。另一方面長期低氧導(dǎo)致血管活性物質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子β、血管緊張素Ⅱ及血栓素A2等增加刺激ET-1生物合成。ET-1通過內(nèi)分泌和旁分泌途徑在肺局部發(fā)揮作用，使得肺血管收縮，促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，加速肺血管重構(gòu)。我們的研究結(jié)果提示ET-1參與了COPD患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明NO在肺動(dòng)脈及肺細(xì)小動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中均有分布，慢性缺氧可致NO產(chǎn)生減少［6］。因NO可以選擇性地作用于肺內(nèi)阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力，所以當(dāng)其產(chǎn)生量明顯減少時(shí)，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的形成將產(chǎn)生一定的作用。

ET-1與NO的復(fù)雜關(guān)系尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ET-1與NO是兩種作用相反的的血管活性物質(zhì)，影響肺血管內(nèi)皮功能改變，尤其是參與早期肺血管重塑進(jìn)程［7］。同時(shí)NO與ET-1又是一對(duì)相互關(guān)聯(lián)相互制約的因子，抑制NO合成可強(qiáng)化ET-1的作用，ET-1引起的劑量依賴性血管收縮，可因NO合成抑制而強(qiáng)化，或通過刺激NO合成而減弱。本研究中COPD患者均存在ET-1、NO的變化，且合并肺動(dòng)脈高壓者的變化更為明顯，說明存在ET-1與NO的失衡，提示這種失衡引起的血流動(dòng)力學(xué)及病理結(jié)構(gòu)的變化，可能是COPD形成肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制之一。

綜上，本研究對(duì)老年COPD穩(wěn)定期患者的肺動(dòng)脈壓力情況做了初步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD肺動(dòng)脈高壓多為輕度。對(duì)老年COPD合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行積極探索，認(rèn)為血漿ET-1水平可在一定程度上反映肺動(dòng)脈收縮壓水平。本研究不足之處在于未留取正常對(duì)照組肺動(dòng)脈收縮壓的具體數(shù)據(jù)，此外對(duì)于ET-1作用的分子機(jī)制我們將在今后做進(jìn)一步研究。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).慢性阻塞性肺疾病診治指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

［2］ Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al.Clinical classification of pulmonary hypertension［J］.Am Coll Cardiol，2004，43(12 Suppl S):5S－12S.

［3］ 錢桂生，吳國明.肺心病的診斷與治療［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，1999:1－15.

［4］ Gou C，Ding J，Yao L，et al.Tumor suppressor gene Runx3 sensitizes gastric cancer cells to chemotherapeutic drugs by downregulating Bcl-2，MDR-1 and MRP-1［J］.Int J Cancer，2005，116(1):155－160.

［5］ Nikolaou E，Trakada G，Prodromakis E，et al.Evaluation of arterial endothelin-1 levels，before and during a sleep study，in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respiration，2009，70(6):606－610.

［6］ Scharf SM，Iqbal M，IKeller C，et al.Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema［J］.Am J Res，2002，166(3):314－322.

［7］ Arif E，Ahsan A，Vibhuti A，et al.Endothelial nitric oxide synthase gene variants contribute to oxidative stress in COPD［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，36(1):182－188.