王盟盟，曹運華，王彩鳳，季聰慧，朱 楠，楊志敏，宣紅霞，于 潔，劉宏民，張秋榮

鄭州大學藥學院，河南鄭州 450001

1，4-二氯酞嗪合成工藝研究

王盟盟，曹運華，王彩鳳，季聰慧，朱 楠，楊志敏，宣紅霞，于 潔，劉宏民，張秋榮

鄭州大學藥學院，河南鄭州 450001

目的：優(yōu)化1，4-二氯酞嗪的合成工藝，提高反應收率。方法：以鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)縮合和氯代反應合成目標化合物。結(jié)果：改進了合成工藝，總收率提高到85.0%。合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)HRMS和1H-NMR確證。結(jié)論：改進后的合成工藝，操作簡化，產(chǎn)品質(zhì)量提高，成本降低，該工藝切實可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1，4-二氯酞嗪；合成；縮合反應；氯代反應

1，4-二氯酞嗪是制備化學藥物的關鍵中間體。酞嗪類化合物具有降壓、抗驚厥、殺蟲、抗腫瘤等生物活性[1-2]，近年來對其抗腫瘤作用機制研究發(fā)現(xiàn)其還具有新的作用靶點，即新型的選擇性血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體，通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細胞的信號傳遞，有效地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體家族成員、血小板衍生生長因子受體，從而達到調(diào)控血管和淋巴管的生成，抑制腫瘤細胞的增殖，如PTK787（Vatalanib）是由諾華（Novartis）和先靈（Schering AG）兩家制藥公司合作開發(fā)的口服酪氨酸激酶抑制劑[3-4]，分子結(jié)構(gòu)中含有酞嗪環(huán)，臨床試驗顯示其具有良好的抗腫瘤活性和耐受性，因此研究與開發(fā)1，4-二氯酞嗪的工藝是合成酞嗪類化合物的重要環(huán)節(jié)。筆者在參考相關文獻合成路線的基礎上，對其合成工藝進行改進（圖1），優(yōu)化了反應條件，收率得到提高的同時，也降低了生產(chǎn)成本。

1 儀器與試劑

Bruker DPX-400型超導核磁共振儀，Micromass Q-TOF Micro TM高分辨質(zhì)譜儀，X5型顯微數(shù)字熔點儀（溫度未經(jīng)校正）。鄰苯二甲酸酐、80%水合肼、冰醋酸、三氯氧磷均為市售分析純試劑。

圖1 1，4-二氯酞嗪的合成路線

2 方法與結(jié)果

2.1 2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮（2）的制備

在 100 ml三頸瓶中加入 5.92 g（0.04 mol）化合物（1）和22 ml冰醋酸，慢慢滴入水合肼 2.8 ml（0.044 mol），加熱回流4 h，將反應液冷至室溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥得白色固體（2）6.13 g，收率為 94.6%，1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：11.5（br，2H），8.08～8.15（m，2H），7.80～7.95（m，2H）。

2.2 1，4-二氯酞嗪（3）的制備

取 3.24 g（0.02 mol）化合物（2）和 30 ml（0.610 mol）三氯氧磷加入100 ml三頸瓶中，升溫至110℃，反應3 h，將反應液冷卻緩慢加入到冰水中，邊滴加邊攪拌，析出固體，抽濾，冰水洗至中性，經(jīng)四氫呋喃重結(jié)晶得白色固體（3）3.56 g，收率為 89.9%，mp.161.0～163.0℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.35～8.31（m，2H），8.12～8.07（m，2H）；HRMS：Calcd for C8H5Cl2N2198.983 0[M+1]+，F(xiàn)ound 198.983 6。

3 討論

1，4-二氯酞嗪的制備方法是以鄰苯二甲酸酐為原料，在冰醋酸作用下與水合肼反應生成2，3-二氫酞嗪1，4-二酮，再進一步與氯化劑反應生成目標化合物。第一步的縮合反應通過改變投料比，收率（94.6%）比文獻[5]報道的收率（77%）提高了17.6%，簡化了操作步驟，與文獻 [6]報道的收率（95%）相近。第二步的氯代反應收率較低，文獻報道有三種方法：①PCl5為氯化劑，在氮氣保護下熔融反應7 h，收率60%[6]；②在氮氣保護下，三氯氧磷為氯化劑，加少量二甲基甲酰胺催化，硅膠柱色譜分離純化，收率49%[7]；③POCl3和PCl5為混合氯化劑，收率78%[8]。前兩種方法需要氮氣保護，收率較低，且第一種方法的反應時間長達7 h，而且在高溫條件下反應，能耗高，污染大；第二種方法使用柱色譜分離不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)；第三種方法用POCl3和PCl5為混合氯化劑，對設備有較強腐蝕作用，三廢處理成本較高。

通過多次實驗探索，筆者發(fā)現(xiàn)以三氯氧磷為氯化劑兼溶劑可以簡化工藝，但其用量直接影響反應的收率和產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)過對其工藝條件的優(yōu)化，2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮與三氯氧磷摩爾比為1∶20，110℃加熱反應1 h，通過簡單的后處理得1，4-二氯酞嗪，所得產(chǎn)品色澤好，純度高，減少了三氯氧磷的用量，反應時間縮短了6 h，大大節(jié)約了能源，此步反應的收率達到89.9%，比文獻報道的都高，降低了生產(chǎn)成本，提高了市場競爭力。

總之，改進后的合成工藝，以鄰苯二甲酸酐為原料，與水合肼縮合制得2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮，再以三氯氧磷為氯化劑兼作溶劑反應得到中間體1，4-二氯酞嗪，總收率為85.0%，工藝操作簡化，產(chǎn)品質(zhì)量好，該工藝適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

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Study on synthesis of 1,4-dichlorophthalazine

WANG Mengmeng,CAO Yunhua,WANG Caifeng,JI Conghui,ZHU Nan,YANG Zhimin,Xuan Hongxia,YU Jie,LIU Hongmin,ZHANG Qiurong
Pharmaceutical Sciences of Zhengzhou University,He'nan Province,Zhengzhou 450001,China

Objective:To optimize synthetic process of 1,4-dichlorophthalazine and to increase the yield.Methods:The target compound was synthesized from phthalic anhydride by condensation and chlorination reaction.Results:The synthetic process was improved,and the overall yield was increased to 85.0%.The structure of the synthetic compound was identified by HRMS and1H-NMR.Conclusion:After the improvement synthesis process,the operation is simplified,the product quality is enhanced and the cost is decreased,the improvement synthesis process is feasible and practicable to the industrialization production.

1,4-dichlorophthalazine;Synthesis;Condensation;Chlorination

R914.5

A

1673-7210（2011）10（b）-055-02

鄭州大學大學生創(chuàng)新性實驗計劃項目基金資助（項目編號：101045903）。

王盟盟（1989-），女，漢族，河南鄭州人，2008級藥學本科生。[通訊作者]張秋榮（1965-），女，漢族，河南焦作人，副教授，碩士生導師，主要從事藥物研究與開發(fā)。

2011-04-26）