文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)
鐘情“端?!笨蒲?,探究生命“長度”
——訪中國人民解放軍309醫(yī)院管靜芝博士
文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)
在浩渺的宇宙中,存在著人類這群神奇的生命,并主宰著這個(gè)世界。然而,在天地之間,在自然界之中,我們的生命、我們的身體究竟存在著多少奧秘?我們?cè)谡Q生、存在與消亡之間,其生命究竟存在著多少密碼,還有多少困惑我們的未知空間未被啟開?千百年來,這些困擾一代代人的種種疑問,即使在醫(yī)學(xué)科學(xué)高度發(fā)展的今天,也依然有許多懸而未解的問題,等待科學(xué)家去一一破解。
在中國人民解放軍309醫(yī)院,就有一位睿智、聰慧的女博士,近些年來鍥而不舍地探尋著醫(yī)學(xué)學(xué)科一個(gè)尖端的問題——關(guān)于 “端?!迸c生命的關(guān)系。2011年9月8日,仲秋的陽光普照著安靜的大地、普照著人間。記者如約來到依山傍水、環(huán)翠擁圍的解放軍309醫(yī)院管靜芝博士的辦公室,就她的學(xué)術(shù)研究等話題,神聊了一下午。
在管靜芝的辦公室落座后,品著她沏上的一杯清香撲鼻的綠茶,記者開始傾聽管靜芝博士關(guān)于“端?!边@兩個(gè)字的“科普”介紹。
管靜芝首先介紹說,“端粒(Telomeres)”,是人體染色體末端的DNA重復(fù)序列,是真核染色體兩臂末端由特定的DNA重復(fù)序列構(gòu)成的結(jié)構(gòu);它使正常染色體端部間不發(fā)生融合,保證每條染色體的完整性。早在20世紀(jì)30年代,遺傳學(xué)家Muller和McClintock便發(fā)現(xiàn)了端粒的存在,并提出了端粒(Telomere)的概念。然而,對(duì)于端粒的深入研究卻開始于20世紀(jì)70年代后期。 端粒酶(Telomerase)發(fā)現(xiàn)于 1985年,最先是由科學(xué)家在四膜蟲細(xì)胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化,隨后在尖毛蟲(Oxytricah)、游仆蟲(Euplotes)及人的Hela(海拉)細(xì)胞等細(xì)胞中被證實(shí)的。
管靜芝進(jìn)一步介紹說,大多數(shù)事實(shí)證明,端粒、端粒酶與細(xì)胞的壽命直接相關(guān),且端粒酶的激活和表達(dá)程度與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有十分密切的關(guān)系。因此,如何合理地控制端粒的長度,控制端粒酶的激活和抑制,以達(dá)到延緩衰老和防癌、治癌的目的,一直被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是一項(xiàng)意義深遠(yuǎn)的、富有挑戰(zhàn)性的工作。
為了便于記者的理解,管靜芝形象地說:“科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),人和一些動(dòng)物的細(xì)胞的染色體的兩端有一個(gè)帽子狀的東西,這就是我們所說的‘端粒’了。由于端粒是線狀染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),在正常人體細(xì)胞中,可隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短。端粒實(shí)際上就是一種DNA片段,由特殊的堿基序列構(gòu)成。端粒的作用是保護(hù)染色體,由端粒酶來啟動(dòng)、制造和維持其功能的。最有意義的是,端粒的長度決定著生物的壽命——端粒越短,生物的壽命就越短。而且,如果把端粒比作一件絨線衫袖口脫落的線段的話,絨線衫就像是結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的DNA,而排在線上的DNA決定人體性狀。它們決定人頭發(fā)的直與曲,眼睛的藍(lán)與黑,人的高與矮等等,甚至性格的暴躁與溫和。因此,西班牙馬德里國立癌癥研究中心的瑪莉亞·比拉斯科博士甚至提出了一種‘科學(xué)算命’的方法:即通過提取血液中的細(xì)胞,測(cè)試細(xì)胞中端粒的長度,來推斷一個(gè)人的壽命究竟有多長……”
“事實(shí)上,關(guān)于端粒的研究,從發(fā)現(xiàn)它的存在到現(xiàn)在,充其量也才七八十年。因此,這依然是一個(gè)年輕的學(xué)科,依然有太多的奧秘未被揭開,比如說端粒與生物機(jī)體老化的關(guān)系……”管靜芝坐在辦公桌前,一只手撫摸著案上的鼠標(biāo),時(shí)不時(shí)看一眼她開著的筆記本電腦,淡定而又沉穩(wěn)地繼續(xù)著她的話題,“我已經(jīng)從事臨床和研究工作14年了。這么多年來,一直搞著動(dòng)脈硬化與腫瘤發(fā)生學(xué)方面的研究。主要精力放在了實(shí)體瘤的綜合治療方面,在腫瘤免疫及基因治療方面,取得了一些經(jīng)驗(yàn)?!?/p>
談到這里,管靜芝話鋒一轉(zhuǎn)說道:“每天接觸腫瘤病人,實(shí)際上心理上的感受是很悲涼的。看著一個(gè)個(gè)曾經(jīng)旺盛過的生命,在不可抗拒的自然規(guī)律中一天天走向衰老、走向衰亡,直至最終凋零,這是所有生命不可逆轉(zhuǎn)的歸途。作為一名醫(yī)生,時(shí)常面對(duì)生命的逝去,因束手無策而惆悵。于是,生命為什么會(huì)衰老,生命的衰老和凋亡有沒有規(guī)律可循;如果有,那么它有沒有可以讓人知曉、甚至掌控的標(biāo)志?帶著這些問題,在研究腫瘤發(fā)生學(xué)的過程中,我注意到了‘端粒’這個(gè)‘生命時(shí)鐘’……”
管靜芝繼續(xù)說,1999年,她在日本弘前大學(xué)做訪問學(xué)者,參與了病房所有患者的醫(yī)療巡診和病例討論,并進(jìn)行了過氧化低密度脂蛋白和動(dòng)脈硬化關(guān)系方面的研究。
2000年4月至2005年3月,她再次赴日本弘前大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院求學(xué),獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。在這期間,她在參與病房所有患者的醫(yī)療巡診和病例討論的同時(shí),還進(jìn)行了糖尿病患者的氧化固醇與膽固醇逆轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)關(guān)系的課題研究;同時(shí),除了病房日常臨床方面的研修學(xué)習(xí)外,還進(jìn)行了糖尿病與消化酶純度的相關(guān)性的博士后研究。
在日本九州大學(xué),管靜芝終于走進(jìn)了“端粒研究”這個(gè)神奇的醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域。2005年4月至2007年7月,管靜芝在日本九州大學(xué)開始了代謝性疾病與相關(guān)染色體端粒及端粒酶變化關(guān)系的博士后研究,直至2007年8月學(xué)成歸國?;貒?,她在兢兢業(yè)業(yè)地做好日常工作的同時(shí),依然把精力和研究重點(diǎn)聚焦在“端粒”這個(gè)“靶標(biāo)”上。在此期間,她選定的研究方向除“膜蛋白ABCA1與腫瘤耐藥的關(guān)系”、“膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)與生活習(xí)慣病”之外,就是“端粒,端粒酶與年齡相關(guān)的疾病”和“端粒酶抑制劑對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響”。
在“端粒,端粒酶與年齡相關(guān)的疾病”的研究領(lǐng)域,通過大量的研究,管靜芝發(fā)現(xiàn)了不同年齡相關(guān)疾病的端粒分布特點(diǎn),她著手準(zhǔn)備制備我們國家不同年齡段端粒長度及分布的數(shù)據(jù)庫,包括正常人及年齡相關(guān)的疾病的患者。她試圖經(jīng)過努力,達(dá)到早期監(jiān)測(cè),早期治療干涉,甚至某一方面異病同治的效果。
而在 “端粒酶抑制劑對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響”研究中,管靜芝發(fā)現(xiàn):端粒酶可以通過自身模板進(jìn)行復(fù)制來延長端粒長度的縮短。某些細(xì)胞在某種特定情況下端粒酶活性被激活,端粒長度則不再縮短,從而保持恒定,因而得以永生,但最終演變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。
她還發(fā)現(xiàn),以往對(duì)端粒的研究集中在腫瘤細(xì)胞上,但對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的端粒特點(diǎn)卻罕有報(bào)道。他們的課題旨在研究不同部位的腫瘤干細(xì)胞端粒及端粒酶如何變化,端粒酶抑制劑對(duì)其影響如何,有無其他可能影響端粒酶活性的藥物,包括中藥、激素等等。如能發(fā)現(xiàn)端粒酶抑制劑對(duì)腫瘤干細(xì)胞端粒的調(diào)控機(jī)制,可以從另一方面控制腫瘤細(xì)胞生長而達(dá)到治療腫瘤的目的。
實(shí)際上,在日本期間,管靜芝于2004年就參加了“激素對(duì)端粒的影響”的研究;2005年,她又作為課題組第三責(zé)任人,參與了日本教育部自然科學(xué)基金項(xiàng)目合作研究“端粒與壓力”的科學(xué)探尋。由于在端粒相關(guān)研究方面的突出成就,2006年,管靜芝又作為課題組第一責(zé)任人,主持了日本國際研究助成基金項(xiàng)目“端粒與代謝性疾病”的研究;2010年,管靜芝又主持完成了“阿爾茨海默病患者體內(nèi)氧化壓力與端粒甲基化分布關(guān)系的研究”項(xiàng)目。
在獲得這些豐碩的研究成果后,管靜芝又有了新的發(fā)現(xiàn),她對(duì)記者介紹說:“端粒之所以被稱之為 ‘生物鐘’,是因?yàn)樗c人的機(jī)體老化存在著密切關(guān)系。在此前的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中,我注意到目前學(xué)界對(duì)其研究很多局限于端粒平均長度的測(cè)量上;短的端粒中幾百個(gè)堿基對(duì)的脫落也許不會(huì)造成整體細(xì)胞群平均端粒長度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異,但卻對(duì)染色體穩(wěn)定性影響很大;在生命過程中,機(jī)體內(nèi)端粒的縮短是個(gè)漫長的過程,在研究環(huán)節(jié),則需要很長的觀察期。因此,這些因素都可以導(dǎo)致端粒平均長度測(cè)量不能客觀、即時(shí)反映機(jī)體老化的進(jìn)程。所以,我逐漸意識(shí)到,如何客觀‘實(shí)時(shí)’評(píng)估細(xì)胞的老化進(jìn)程,目前還沒有很好的方法,那么,對(duì)它的研究就顯得尤為迫切與必要……”
就在記者采訪她之前不久,管靜芝成功申報(bào)了端粒相關(guān)的國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目。據(jù)管靜芝介紹,這項(xiàng)研究計(jì)劃從2012年開始、至2015年結(jié)題,將歷時(shí)4年之久。她將作為主持人,帶領(lǐng)課題組的同仁們,圍繞她的新發(fā)現(xiàn),繼續(xù)去揭秘端粒這一生命密碼。
在提及她正全力進(jìn)行的新研究課題時(shí),管靜芝介紹說:“機(jī)體老化與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切,明確判斷機(jī)體老化進(jìn)程有助于疾病的早防早治。而端粒的變化是老化過程中的重要分子事件。如何通過端粒相關(guān)的變化‘實(shí)時(shí)’反映老化進(jìn)程還未解決。以前的研究提示:傳統(tǒng)的端粒平均長度的測(cè)量不能很好反映老化程度。本研究將從 ‘實(shí)時(shí)’監(jiān)測(cè)基因老化的新視點(diǎn),通過對(duì)端粒相關(guān)參數(shù)的分析,建立客觀評(píng)價(jià)基因老化進(jìn)程的方法體系,獲得敏感、迅速、客觀反映基因老化的新指標(biāo);及早提示患者的病情變化,也為亞健康人群的早期干預(yù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)……”
眾所周知,國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目,是根據(jù)國家發(fā)展科學(xué)技術(shù)的方針、政策和規(guī)劃,以及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展方向,面向全國資助基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的專項(xiàng)基金;而且,其基金主要來自國家財(cái)政撥款。因此,凡是能夠申請(qǐng)通過,并獲得這個(gè)基金支持范疇的,一定是居于重大學(xué)科前沿,并屬于國家重要戰(zhàn)略需求,應(yīng)對(duì)未來挑戰(zhàn),且具有基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性、前瞻性的優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。所以,從學(xué)科的角度,管靜芝詳細(xì)對(duì)記者說明了這個(gè)新研究課題的主要特色和具有創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)的內(nèi)涵——
首先是因?yàn)閷?duì)臨床病例進(jìn)行染色體外端粒結(jié)構(gòu)的分析,目前國內(nèi)外罕有報(bào)道。他們將采用追蹤染色體外的端粒相關(guān)結(jié)構(gòu),“實(shí)時(shí)”捕捉老化過程的方法,從體內(nèi)到體外,從分子、細(xì)胞、組織和動(dòng)物整體水平等多方面探討染色體外端粒結(jié)構(gòu)與基因老化的關(guān)系,以期對(duì)患者臨床治療與生活方面起到早期指導(dǎo)作用。
其次是快速、“實(shí)時(shí)”地從基因水平捕捉老齡化的進(jìn)展。以獨(dú)特的視角,通過端粒相關(guān)參數(shù)的變化與臨床指標(biāo)檢測(cè)值間的相關(guān)性分析,了解體內(nèi)的健康狀態(tài),從早期干涉、預(yù)防基因衰老的角度對(duì)患者進(jìn)行更有效的 “量身定做”的生活指導(dǎo)。
其三是進(jìn)行southern-blot分析時(shí),他們制作了500個(gè)堿基對(duì)的端粒探針,而未采用傳統(tǒng)的寡核苷酸探針;這樣一來,即使是少量的DNA也能得到足夠的信號(hào),大大提高檢出的敏感性。這也是他們自己獨(dú)特的方法。
最后是:到目前為止,如果單純通過測(cè)量端粒長度的變化來預(yù)測(cè)老化,至少需要10年以上的觀察期,不方便臨床觀察運(yùn)用。他們加入端粒相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行綜合研究,提高了基因老化檢測(cè)的敏感性與及時(shí)性,以期達(dá)到在短期內(nèi)“實(shí)時(shí)”把握基因老化狀態(tài)的目的。
介紹完這些內(nèi)容之后,管靜芝博士說:“我剛才說了,端粒的長度決定著生物的壽命。所以,我很慶幸能夠參與并主導(dǎo)這樣一項(xiàng)對(duì)解讀生命密碼有著重要意義的研究,我一直為此而幸福和驕傲……”
在采訪中記者還了解到,管靜芝的家族是山西的一個(gè)醫(yī)學(xué)世家。如今,在管姓的家族里已有幾十位醫(yī)生,他的父親、哥哥、嫂子也都是醫(yī)生。然而管靜芝說,其實(shí)當(dāng)初她的理想,是當(dāng)一個(gè)著書立說的作家,而不是當(dāng)一名醫(yī)生。
當(dāng)年高考時(shí),從小被醫(yī)學(xué)熏陶著的她,卻想逃離“醫(yī)學(xué)”這個(gè)行當(dāng)。高考結(jié)束后填報(bào)志愿時(shí),她報(bào)的是中國政法大學(xué),一心想當(dāng)作家,寫小說、寫詩歌。如今,作家沒當(dāng)成,卻依然保留著當(dāng)年的愛好——這么多年來,她一直堅(jiān)持寫日記。
管靜芝說:“我父親對(duì)病人很溫和,對(duì)子女卻很嚴(yán)厲。當(dāng)年我自作主張?zhí)顖?bào)了中國政法大學(xué)的志愿之后,我父親說,‘寫文章,那不是飯碗兒,不是一門安身立命的技術(shù)’,于是,很‘官僚’地給我改了兩次志愿,非要我學(xué)醫(yī)不可。結(jié)果,最終被山西醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)錄取了……”
也許冥冥之中,管靜芝必須得回歸“祖業(yè)”吧。她在山西醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后,因成績優(yōu)異,被留在附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作,接著完成了碩士學(xué)業(yè),隨后負(fù)笈東瀛,游學(xué)十余載,歸國后,攜筆從戎,做了名軍醫(yī),直到今天。
在采訪中,管靜芝無意中提到在日本做“血液、肝臟微粒體氧化固醇濃度”測(cè)定時(shí),她和同仁相互抽取自己的血作為實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的一件往事。對(duì)此,她輕描淡寫地說:“抽那些血,不過是一頓飯的代價(jià)而已。搞研究,抽自己的血做實(shí)驗(yàn),我覺得實(shí)在是太平常的事兒了?!?/p>
從這些年管靜芝取得的科研成就來看,她無疑是聰慧的,認(rèn)識(shí)她、了解她的人都說:“她的聰慧與她的善良相得益彰,因此患者才信賴她、依靠她。”
記者剛剛趕到309醫(yī)院時(shí),看到她站在病房走廊里,正在耐心地勸慰著一個(gè)須發(fā)皆白、但一臉病容的老人,看樣子老人是遇到了什么問題,很煩躁地、含混不清地吵吵著,但管靜芝一直一臉微笑地?cái)v扶著他、跟他說話;也就十來分鐘的時(shí)間,那位老人就被她的真誠和耐心融化了焦躁的情緒,臉上露出了笑容,不住地向她道謝……
采訪時(shí),記者在管靜芝的辦公室里無意中看到一位患者寫來的感謝信:“我在多家醫(yī)院確診腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移后失去了信心,我哭了。她 (管靜芝——記者注)仔細(xì)看病歷和CT片后,制定了化療方案,兩次化療,鎖骨淋巴結(jié)明顯縮小,我笑了。我到過多家醫(yī)院,她是我遇到的最好的大夫,我從心里感激她……”
采訪快要結(jié)束時(shí),管靜芝提及了生命的脆弱和無奈。她說:“從事腫瘤醫(yī)學(xué),每天面對(duì)的大都是老人。從醫(yī)這么多年來,究竟送走了多少病人,我也記不住了。面對(duì)一個(gè)個(gè)生命或安詳、或痛苦地逝去,我漸漸少了很多欲望,與日俱增的,是對(duì)生命的敬畏。我只想開開心心地度過每一天。同時(shí)我還覺得,面對(duì)疾病,醫(yī)生需要懂得的東西太多了。每一名醫(yī)生都應(yīng)該利用一切時(shí)間,學(xué)習(xí)更多的知識(shí),去盡可能地挽救更多的病人?!?/p>
一下午的時(shí)間里,管靜芝反復(fù)重復(fù)的一句話是:“醫(yī)生要不斷地學(xué)習(xí),我們懂得的知識(shí)太少了,不知道的東西太多了。不斷地進(jìn)取,一直在醫(yī)學(xué)科研的道路上往前走,才是生命存續(xù)的真正價(jià)值……”
專家簡介
管靜芝,女,山西人。1991年加入中國共產(chǎn)黨,1993年7月畢業(yè)于山西醫(yī)科大學(xué),同年參加工作。2004年3月,在日本獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,后在日本九州大學(xué)從事博士后研究工作。主要從事代謝性疾病的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控,膜蛋白ABCA1與腫瘤耐藥,端粒與代謝性疾病等。在日本留學(xué)期間,除了做相關(guān)的研究外,還積極參與弘前大學(xué)和九州大學(xué)附屬醫(yī)院的臨床工作,包括病房查房與病例討論。2007年8月入伍,現(xiàn)技術(shù)八級(jí)。第四軍醫(yī)大學(xué)、軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院、山西醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師。日本老年病學(xué)會(huì)、日本動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)、美國糖尿病ADA學(xué)會(huì)會(huì)員;全軍第九屆醫(yī)學(xué)科委會(huì)專業(yè)委員會(huì)營養(yǎng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)委員、全軍結(jié)直腸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)大腸癌學(xué)組委員。被聘為《中國神經(jīng)再生研究 (英文版)》(NRR),Cancer letter與《腫瘤研究與臨床》等雜志的審稿專家。從事神經(jīng)內(nèi)分泌及腫瘤專業(yè)17年,擅長腦脊髓血管病、炎癥、變性病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及高脂血癥的診斷和治療。對(duì)實(shí)體瘤,包括肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、腎癌和生殖系統(tǒng)腫瘤,特別在消化系統(tǒng)腫瘤的綜合治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),尤其在生物治療與免疫治療方面有獨(dú)到的見解。發(fā)表論著36篇,其中SCI論文17篇。獲軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)1項(xiàng);獲得2012年國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目一項(xiàng)。1997年、2008年被醫(yī)院評(píng)為優(yōu)秀共產(chǎn)黨員。