彭彩云 ，陳文明 ，盛文兵 ，張 耿 ，肖 浩 ，姚麗麗 ，匡 朝

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,湖南長沙，410208；2.湖南省中藥學(xué)重點學(xué)科/湖南省中藥現(xiàn)代化研究重點實驗室，湖南長沙410208）

3，4，5-三甲氧基氯芐的正交優(yōu)化合成

彭彩云1，2，陳文明1，盛文兵1，張 耿1，肖 浩1，姚麗麗1，匡 朝1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,湖南長沙，410208；2.湖南省中藥學(xué)重點學(xué)科/湖南省中藥現(xiàn)代化研究重點實驗室，湖南長沙410208）

目的：優(yōu)化合成3，4，5-三甲氧基氯芐的方法。方法：以四氫呋喃為溶劑，3，4，5-三甲氧基苯甲酸在ZnCl2/NaBH4還原體系中制備3，4，5-三甲氧基芐醇，并經(jīng)正交設(shè)計優(yōu)化合成工藝研究，醇經(jīng)氯化反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基氯芐。結(jié)果：經(jīng)過IR、1H-NMR分析，證明產(chǎn)物是3，4，5-三甲氧基氯芐。結(jié)論：該工藝可以較高產(chǎn)率地合成3，4，5-三甲氧基氯芐，并且條件溫和。

3，4，5-三甲氧基氯芐；3，4，5-三甲氧基苯甲酸；3，4，5-三甲氧基苯甲醇；ZnCl2/NaBH4體系；正交優(yōu)化；合成

3，4，5-三甲氧基氯芐(1)是常用醫(yī)藥中間體，是天然活性化合物白藜蘆醇化學(xué)合成重要中間體[1-2]。已報道的合成路線為：由 3，4，5-三甲氧基苯甲醛經(jīng)還原、氯化制備[3-4]；由三甲氧基苯乙胺為原料得到[4]，收率為30%；直接采用價格昂貴的3，4，5-三甲氧基芐醇與PCl3反應(yīng)制得等。這些方法或存在原料、試劑成本較高，或反應(yīng)操作條件較苛刻，或溶劑毒性大等不足。本研究選用3，4，5-三甲氧基苯甲酸（2），以高活性NaBH4/ZnCl2[5-9]還原體系在THF中還原制得芐醇（3），再經(jīng)濃鹽酸氯化制備（1）。該路線原料廉價易得、易于控制、產(chǎn)物分離純化簡單，能收到較高的產(chǎn)率，摒棄昂貴的LiAlH4，使工藝更適于工業(yè)化生產(chǎn)。合成總收率為40.3%。反應(yīng)式見圖1。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ANALECT DS-20型紅外光譜儀；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 （上海亞榮生化儀器廠）；X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司），阿貝折射儀。

圖 1 3，4，5-三甲氧基氯芐的合成路線Fig.1 Synthesize route of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride

1.2 試藥

3，4，5-三甲氧基苯甲酸，THF（AR），NaBH4，ZnCl2，稀鹽酸（2 mol/L），氫氧化鈉（2 mol/L），濃鹽酸，氯仿，石油醚，飽和碳酸鈉溶液，無水硫酸鎂。

2 方法與結(jié)果

2.1 3，4，5-三甲氧基苯甲醇（3）的制備

將 1.36gZnCl2（10mmol）熔融，加入 0.76 g NaBH4（20 mmol）的 THF （20 ml） 溶液中，室溫攪拌 24 h。 滴加 4.24 g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸（20 mmol）的THF混合液，10 min滴完，快速攪拌，直到氣體停止逸出，保持在65℃下繼續(xù)攪拌4 h。反應(yīng)完畢后緩慢加入稀鹽酸10 ml，用氯仿提取，合并提取液，分別用氫氧化鈉、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑，得到芐醇（3）2.59 g，收率為 65.4%。TLC（氯仿∶甲醇=8∶1），Rf=0.51。 折光率為 1.514；IR：3 422.00（O-H），2 940.81（C=C-H），1 593.39（C=C），1 236.50（C-O-C），1 127.03（C-O），1 061.96 伯醇（C-O），829.20（1，2，3，5-四取代）。

2.2 3，4，5-三甲氧基氯芐（1）的制備

將芐醇（2.61 g，13 mmol）溶于氯仿（10 ml），加入濃鹽酸（10 ml）后攪拌40 min，靜置分層，水層用少量氯仿萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸鈉溶液（10 ml）和水（10 ml）洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，剩余黏稠液體用石油醚重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥后得白色晶體（1）1.97 g。收率70%。mp：59～60℃（文獻 58～61℃）；1H-NMR （CDCl3，300 MHz），86.60（S，2 H），4.42（S，2 H），3.88（S，6 H），3.85（S，3 H）。

2.3 ZnCl2/NaBH4體系反應(yīng)機理

實驗采用THF作溶劑，ZnCl2/NaBH4還原羧酸的產(chǎn)率較高。主要原因有：ZnCl2先與NaBH4反應(yīng)形成還原能力更高的Zn（BH4）2，而 Zn（BH4）2可以順利的還原羧基，另外 THF 對NaBH4及羧酸都有較好的溶解性。THF作溶劑，后處理也十分方便，對于大部分羧酸的還原均適用[6]。其反應(yīng)歷程見圖2。

圖2 ZnCl2/NaBH4體系的還原機理Fig.2 The reductive mechanism of ZnCl2/NaBH4system

2.4 滴加酸時注意事項

3，4，5-三甲氧基苯甲酸在THF中的溶解度不是很高，故滴加酸時要注意THF的用量以及控制好滴加速度。滴加完酸后要等溶液停止冒氣泡再開始加熱；酸也可以以固體形式直接加入，但加入后無氣體放出，溶液變黏稠，不易攪拌，加適量THF，使其放出氣體停止后，溶液稀釋，可攪拌加熱。反應(yīng)完全后加鹽酸時要緩慢加入，防止未反應(yīng)的還原劑與鹽酸反應(yīng)產(chǎn)生的氣泡使溶液溢出。直至溶液較澄清為止，加入的鹽酸不定量，約為10 ml。

2.5 正交試驗

3，4，5-三甲氧基苯甲酸還原為 3，4，5-三甲氧基芐醇的反應(yīng)條件采用了正交設(shè)計優(yōu)化，共考察三個因素：酸（2）的用量，還原反應(yīng)時間及還原反應(yīng)溫度，實驗結(jié)果見表1。

實驗結(jié)果表明，反應(yīng)溫度是影響產(chǎn)率的主要因素，其次是是反應(yīng)溫度。還原反應(yīng)過程的優(yōu)化工藝條件是：一定量的酸在65℃，反應(yīng)4 h可以獲得較高產(chǎn)率。

2.6 芐醇中間體氯化制備氯芐方法

制得芐醇中間體，再經(jīng)氯化制備氯芐常有兩種方法，①用二氯亞砜、催化量的DMF制備的Vilsmeier氯化劑氯化，②用濃鹽酸直接氯化。芐醇較活潑，芐醇的氯化使用濃鹽酸，在室溫下可發(fā)生反應(yīng)，且耗時較短，產(chǎn)率也較高，價廉且產(chǎn)率較高，產(chǎn)品處理純化容易。

表1 還原反應(yīng)的正交試驗結(jié)果Tab.1 Results of the reductuion reaction′s orthogonal experiment

3 結(jié)論

由3，4，5-三甲氧基苯甲酸制備3，4，5-三甲氧基芐醇的最優(yōu)條件是THF作溶劑，以ZnCl2∶NaBH4為還原劑，于65℃反應(yīng)4 h，產(chǎn)率為65.4%；經(jīng)濃鹽酸氯化制備3，4，5-三甲氧基氯芐的產(chǎn)率為70.0%。實驗的總收率為45.8%。

[1]Kirwan I G.Comparative preclinical pharmacokinetic and metabolic studiesof the cmbretastatin prodrugs combretastafin A4phosphate and A1 phosphate[J].Clinical Cancer Research,2004,10:1446-1453.

[2]Gaukroger K,Hadfield JA,Hepworth LA,et al.Novel Synthesis of cis and trans isomers of combretastatin A-4 [J].J Org Chem,2001,66(24):8135-8139.

[3]鐘榮清,鄒永.3,4，5-三甲氧基氯芐的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(6):328-329.

[4]叼銀軍,肖珊美,盧政明,等.簡易高產(chǎn)率合成3,4，5-三甲氧基芐氯[J].江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報:自然科學(xué)版,2008,14(4):37-39.

[5]蔡小華,胡薇.ZnCI2/NaBH4體系羧酸的還原研究[J].沈陽化工學(xué)院學(xué)報,2004,18(4):303-305.

[6]呂宏飛,卞明,張惠.硼氫化鈉在羧酸及其衍生物還原中的應(yīng)用[J].化學(xué)與黏合,2007,29(4):284-288.

[7]蔡小華,謝兵.NaBH4/I2體系羧酸的還原[J].上饒師范學(xué)院學(xué)報,2006,26(3):47-48.

[8]Suseda Y,Periasamy M.Reduction of carboxylic acid into alcohols using NaBH4in the presence of catechol and/or CF3COOH [J].Tetrahedron,1992,48(2):371-376.

[9]Abiko A,Masamune S.An Improved,convient procedure for reduction of amino acid to aminoAlcohols:use of NaBH4/H2SO4[J].Tetrahedron Lett,1992,33(38):5517-5518.

Synthesis of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride by orthogonal design

PENG Caiyun1,2,CHEN Wenming1,SHENG Wenbing1,Zhang Geng1,XIAO Hao1,YAO Lili1,KUANG Chao1
(1.Department of Pharmacy,Hu′nan University of Chinese Traditional Medicine,Changsha 410208,China;2.Hu′nan Province Traditional Chinese Pharmacology Professional Ethics/Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modenizatyion of Hu′nan Province,Changsha 410208,China)

Objective:To study a good method of synthesize 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Methods:Used THF as solvent and 3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid as the raw material,the 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride was prepared by an reduction action in ZnCl2/NaBH4system,the acid translated into 3,4,5-trimethoxylbenzalcohol,and then by chlorination,the alcohol changed into 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Results:The target production was determined by IR and1H-NMR spectrum.Conclusion:The 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride can be get by this process with high yield in mild condition.

3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride;3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid;3,4,5-trimethoxylbenzalcohol;ZnCl2/NaBH4reduction system;Orthogonal design;Synthesis

R914.5

A

1673-7210（2011）1（b）-029－02

湖南省教育廳項目 (項目編號：08C643)；2009年度湖南省大學(xué)生創(chuàng)新性實驗計劃。

彭彩云（1972.11-），女，碩士研究生導(dǎo)師，副教授，主要從事有機化學(xué)和藥物合成教學(xué)與天然活性化合物結(jié)構(gòu)修飾與合成研究。

2010-11-08）