本刊記者 黃為軍 王 軍

重燃生命之火
——記中國人民解放軍307醫(yī)院全軍造血干細(xì)胞移植中心主任陳虎

本刊記者 黃為軍 王 軍

1956年，造血干細(xì)胞移植術(shù)的奠基人、美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)專家多納爾·托馬斯完成了世界上第一例骨髓移植手術(shù)，也是世界上首例干細(xì)胞移植手術(shù)。1967年他又發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞研究的論文，詳細(xì)的闡述了骨髓中干細(xì)胞的造血原理、骨髓移植過程、干細(xì)胞對造血功能障礙患者的作用，為白血病、再生障礙性貧血、地中海貧血等遺傳性疾病和免疫系統(tǒng)疾病的治療展示了廣闊前景。

此后的幾十年中，世界各地大量醫(yī)學(xué)單位和醫(yī)學(xué)專家前赴后繼投入到干細(xì)胞研究之中，干細(xì)胞移植逐漸發(fā)展成為一種能夠治愈近百種疾病的平臺性技術(shù)。在國內(nèi)，作為全軍唯一一個(gè)造血干細(xì)胞移植中心的中國人民解放軍307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科，無疑是國內(nèi)干細(xì)胞移植領(lǐng)域中的翹楚。

鎖定“骨髓移植”

移植中心部分工作人員

每個(gè)年輕人的心中，都曾有一個(gè)夢想，而陳虎最初夢想是要成為一名建筑師。然而命運(yùn)最終卻把他和醫(yī)學(xué)緊密地連在了一起?；厥鬃哌^的人生路，從考上第三軍醫(yī)大學(xué)，到畢業(yè)后分配到307醫(yī)院血液科，再到擔(dān)任全軍造血干細(xì)胞移植中心主任，陳虎雖未能在建筑領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)最初的理想，卻在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域找到了屬于自己的天空，在干細(xì)胞移植這一醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域大展身手。

1985年，剛剛參加工作不久的陳虎，就得以進(jìn)入造血干細(xì)胞移植這一前沿領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)，我國造血干細(xì)胞移植技術(shù)還很落后，全國累計(jì)加起來做成的造血干細(xì)胞移植手術(shù)還不到十例。由于技術(shù)條件有限，白血病治愈的可能性幾乎為零。在陳虎所在的血液科接收的白血病患者中，絕大多數(shù)都是年輕人甚至是小孩，通過治療將他們的生命延長一兩年，已經(jīng)是醫(yī)院所能做到的極限了。眼睜睜看著病魔把這些年輕的生命一個(gè)個(gè)帶走，陳虎心如刀割。1987年，醫(yī)院好不容易為一名病人成功完成了移植手術(shù)，從病魔手中將病人搶了回來。然而，還沒等他們慶祝完，并發(fā)癥又接踵而至，再次把病人奪去了。這一事件讓陳虎深深地認(rèn)識到進(jìn)行深入研究的必要性，這成為了他職業(yè)生涯的一次重要轉(zhuǎn)折。為了更好地救治病人，陳虎下定決心，開始深入研究唯一可以治愈白血病的方式——骨髓移植。

1990年陳虎和中國骨髓移植治療白血病的知名專家曹履先教授共同完成了國內(nèi)首例半相合骨髓移植治療極重度放射??；1991年，兩人又共同開展了全球首例DLI預(yù)防異基因BMT治療后白血病復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)。

打造全軍“造血干細(xì)胞移植中心”

1994年底，陳虎完成了在法國第六大學(xué)居里醫(yī)學(xué)院為期2年的深造，返回307醫(yī)院擔(dān)任干細(xì)胞移植科主任。在他的帶領(lǐng)下，科室很快捷報(bào)頻傳，干細(xì)胞移植治療不斷取得重大突破：1995年開展首例異基因外周血干細(xì)胞移植，并被評為1996年全國醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)十大科技進(jìn)步新聞。1996年開展首例臺灣無血緣關(guān)系供體的骨髓移植、開展首例半相合骨髓移植治療白血病成功，獲救病人是目前中國半相合骨髓移植后存活最長病例、開展首例PBSCT移植治療PNH成功、開展首例PBSCT移植治療惡性組織細(xì)胞病成功。1997年開展亞洲首例CD34+移植獲得成功、開展首例自體樹突狀細(xì)胞體外擴(kuò)增后輸注預(yù)防自體骨髓移植后白血病復(fù)發(fā)，將自體骨髓移植后急非淋白血病的長期生存率從50%提高到了76%、開展首例紅班狼瘡及多發(fā)性硬化癥自體移植獲得成功……憑借這些成就，1999年，陳虎被解放軍總后勤部命名為“軍中名醫(yī)”，他所在的科室也成為全軍唯一的造血干細(xì)胞移植中心。

1993年3月13日陳虎教授（左2）與陳竺（左1，現(xiàn)任國家衛(wèi)生部部長）在日本東京大學(xué)參加學(xué)術(shù)交流

減少“核之殤”

眾所周知，在核戰(zhàn)爭、核恐怖襲擊或輻射事故時(shí)發(fā)生急性放射病的死亡率極高。如何提高急性放射病的救治成功率，成為核武器損傷和核事故應(yīng)急醫(yī)學(xué)處理的重中之重，關(guān)乎國家安全，世界各國均給予高度重視和大力資助。而異基因造血干細(xì)胞移植是目前對于5—12Gy急性放射病的唯一救治措施，可以重建患者的造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)。

為此，陳虎及其科室團(tuán)隊(duì)以醫(yī)源性照射的惡性血液病患者作為急性放射病模型，在國內(nèi)率先開展了異基因外周血干細(xì)胞移植治療急性放射病的基礎(chǔ)與臨床研究，至今已完成異基因外周血干細(xì)胞移植1000余例，并對骨髓和外周血干細(xì)胞兩種移植方式進(jìn)行了比較，建立并完善了外周血干細(xì)胞移植的技術(shù)，同時(shí)對外周血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥進(jìn)行了系統(tǒng)研究，建立了預(yù)防及治療移植并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)方案。他們在醫(yī)源性急性放射?。?—12Gy）的治療中取得了滿意的療效，為戰(zhàn)時(shí)條件及突發(fā)事故條件下快速、簡便、安全的采集外周血干細(xì)胞、成功實(shí)施異基因外周血干細(xì)胞移植治療急性放射病及減少移植相關(guān)并發(fā)癥提供了完整的方案，為我軍急性放射病的救治提供了成熟的技術(shù)平臺，有力的提高了我軍在核戰(zhàn)爭、核威懾及核恐怖襲擊下的衛(wèi)勤保障能力及戰(zhàn)斗力。同時(shí)他們還參加了上?！?.25”核事故等多次核事故的診治工作，為急性放射病的應(yīng)急處理及救治積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

從1997年到2010年，陳虎團(tuán)隊(duì)完成了間充質(zhì)干細(xì)胞在急性放射病干細(xì)胞移植中誘導(dǎo)免疫耐受的研究，首先發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的現(xiàn)象，并深入闡明其機(jī)制，在國際上率先開展臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞與異基因造血干細(xì)胞共移植明顯降低了移植物抗宿主病的發(fā)生率，同時(shí)首次觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可能會增加惡性血液病的復(fù)發(fā)率，得到國際同行高度評價(jià)。其中2008年發(fā)表在Leukemia的首篇MSC共移植預(yù)防GVHD的隨機(jī)對照研究被評為2008年中國百篇最具國際影響力論文,也是當(dāng)年入選的唯一一篇臨床研究論文。異基因外周血干細(xì)胞移植與骨髓移植比較，造血重建快，減少了感染、出血等移植并發(fā)癥及相關(guān)死亡，而且并未增加急性移植物抗宿主病的發(fā)生率，縮短了住院時(shí)間，減少了醫(yī)療費(fèi)用；而且對供者而言，采集方便、無需麻醉、風(fēng)險(xiǎn)小、容易接受、適應(yīng)性好。他們還率先在國內(nèi)應(yīng)用小劑量環(huán)孢霉素A預(yù)防移植物抗宿主病，率先在國內(nèi)應(yīng)用小劑量肝素預(yù)防肝靜脈閉塞病，率先在國內(nèi)應(yīng)用巨細(xì)胞病毒檢測技術(shù)指導(dǎo)臨床用藥。

2010年，上述研究成果給這支團(tuán)隊(duì)帶來了軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)的至高榮耀，而在此之前，他們已先后摘得軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，發(fā)表相關(guān)論文60余篇。他們多次主持國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會議，進(jìn)行相關(guān)技術(shù)的培訓(xùn)及臨床指導(dǎo)，在軍內(nèi)外多家醫(yī)院應(yīng)用推廣，取得了巨大的軍事、社會及經(jīng)濟(jì)效益。

建設(shè)“細(xì)胞庫”

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有自我更新和多向分化潛能的非造血干細(xì)胞，在體外特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為多種組織細(xì)胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。間充質(zhì)干細(xì)胞本身無免疫原性，而且具有誘導(dǎo)免疫耐受及創(chuàng)傷組織修復(fù)功能，如果既利用間充質(zhì)干細(xì)胞在輻射損傷中的修復(fù)作用，又利用其在移植中誘導(dǎo)免疫耐受的防治作用，將有效提高急性放射病的救治成功率，具有重要的軍事應(yīng)用價(jià)值。

陳虎等人在前期研究中發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞與異基因造血干細(xì)胞共移植，可以誘導(dǎo)免疫耐受，明顯降低急性及慢性移植物抗宿主病的發(fā)生率，同時(shí)又能支持造血、加速免疫重建，而且安全性良好，臨床應(yīng)用前景廣闊，具有深遠(yuǎn)的社會及經(jīng)濟(jì)效益。

因此，陳虎等以人體組織廢棄物——臍帶——作為間充質(zhì)干細(xì)胞的來源，分別建立了臍帶羊膜、基質(zhì)、血管3種不同組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞的體外分離、純化及高效擴(kuò)增技術(shù)，擴(kuò)增效率比目前文獻(xiàn)報(bào)道的提高50倍以上。他們建立的臍帶不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生物安全性評價(jià)體系，已獲總后衛(wèi)生部第三類臨床技術(shù)準(zhǔn)入，開展人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病及抗記憶減退的臨床試驗(yàn)研究。

目前，他們已經(jīng)建立了4萬份臍帶不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞庫，并擁有在3個(gè)月內(nèi)擴(kuò)容至20萬份的關(guān)鍵技術(shù)。該庫的建設(shè)將為戰(zhàn)時(shí)急性放射病及多種組織損傷修復(fù)提供更為有效的救治手段和戰(zhàn)略儲備，提升了我軍應(yīng)對核威脅時(shí)的綜合衛(wèi)勤保障能力，為我軍指戰(zhàn)員的健康保駕護(hù)航。

改良“腫瘤治療”

陳虎所在的干細(xì)胞移植科在細(xì)胞治療領(lǐng)域同樣有著雄厚的基礎(chǔ)。中心擁有的專門用于細(xì)胞免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)GMP實(shí)驗(yàn)室，是國內(nèi)最先開展細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一。自1997年以來，已治療的腫瘤患者達(dá)到400多例，主要包括白血病、腎癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤，部分患者取得了良好的治療效果，得到國內(nèi)外專家的肯定。

目前惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，數(shù)十年來醫(yī)學(xué)界在不遺余力地研究，惡性腫瘤的診治水平已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。盡管如此，腫瘤問題仍然是人類無法逾越的障礙，腫瘤治療始終無法令人滿意。

2006年7月30日百名移植后康復(fù)者代表來院歡聚

樹突狀細(xì)胞(DC)是一種高效的抗原呈遞細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，還可以作為腫瘤免疫反應(yīng)的啟動因素，在腫瘤免疫的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自1997年以來，陳虎團(tuán)隊(duì)通過多年不懈努力，已將自體造血干細(xì)胞移植后急性髓性白血病的長期生存率從50%提高到76%，獲得國內(nèi)外同行的認(rèn)可。

他們進(jìn)一步的研究表明，急性髓性白血?。ˋML）細(xì)胞在細(xì)胞因子誘導(dǎo)下體外分化成的AML-DC細(xì)胞與正常人的DC細(xì)胞相比，存在著表型和功能缺陷。因此他們設(shè)計(jì)并篩選出特異的siRNA下調(diào)AML-DC細(xì)胞的鋅指蛋白A20的表達(dá)，能夠使AML-DC中CD83、CD80和HLA-DR表達(dá)升高，能有效刺激T細(xì)胞的活化，表明鋅指蛋白A20下調(diào)表達(dá)的AML-DC的抗原遞呈和免疫刺激能力均有所提高，有望顯著提高急性髓性白血病的細(xì)胞免疫治療效果。

2007年10月，他們終于迎來了一個(gè)良好契機(jī)，307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心與美國貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院、南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院之腫瘤生物綜合治療中心就促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、提高其對腫瘤抗原的呈遞功能及對殺傷T細(xì)胞的特異性活化功能開展了廣泛的合作研究，并取得了顯著的成果。在這一基礎(chǔ)上，陳虎團(tuán)隊(duì)將原有的臨床治療方案進(jìn)行了改良：在對自體樹突狀細(xì)胞進(jìn)行體外操作時(shí)，在原方案采用細(xì)胞因子促進(jìn)DC細(xì)胞成熟的基礎(chǔ)上，采用iAPA技術(shù)加上了針對DC細(xì)胞SOCS-1的小干擾RNA以特異性阻斷其基因功能，從而解除DC的免疫耐受性；同時(shí)加上特異性的腫瘤相關(guān)抗原（MUC1粘蛋白與生存素）蛋白以及細(xì)菌的鞭毛蛋白等抗原肽作用于DC，來誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟與T細(xì)胞的分化，顯著地增強(qiáng)DC誘導(dǎo)抗腫瘤特異免疫的作用。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，此方案誘導(dǎo)的DC細(xì)胞與T細(xì)胞具有成熟度更高、功能與特異性更強(qiáng)的顯著優(yōu)點(diǎn)。

為此，中心向中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部申報(bào)了“樹突狀細(xì)胞及腫瘤抗原在體外激活的T細(xì)胞治療惡性腫瘤臨床治療改良方案”并于2010年獲批準(zhǔn)。經(jīng)過307醫(yī)院C T C腫瘤生物治療課題組的初步研究結(jié)果顯示；與傳統(tǒng)DC治療相比，提高了部分腫瘤患者的治療效果。

“一切以病人為中心”

對于中心的先進(jìn)醫(yī)療條件，每一位成員都能夠如數(shù)家珍、娓娓道來：“132張床位、24間層流病房、各類造血干細(xì)胞移植數(shù)量總計(jì)2000余例高居全國第二、2009年無關(guān)供者移植數(shù)全國第一、在國際上最先開展MSC的基礎(chǔ)研究……”

愈后二十年相見

百名康復(fù)代表“回家省親”

2006年7月30日，對于中國人民解放軍307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科主任陳虎和他的同事們來說，是個(gè)意義非凡的日子。因?yàn)槟且惶欤麄兊?00位“親人”回醫(yī)院看他們來了。

在這一百名來自全國各地的、接受過骨髓移植的白血病康復(fù)者代表中間，年齡最大的已經(jīng)68歲高齡，最小的僅僅8歲，他們中移植康復(fù)時(shí)間最長的已有21年了。正是在307醫(yī)院，在那段和病魔抗?fàn)幍臍q月里，醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員堅(jiān)定地和他們站在同一戰(zhàn)線，與他們齊心協(xié)力，共同對抗頑強(qiáng)的病魔。也正是在307醫(yī)院，在熬過一個(gè)個(gè)艱苦的日夜之后，他們重獲生命，并和給予他們第二次生命的醫(yī)護(hù)人員成了摯愛親朋?！案兄x有你”，成了康復(fù)患者說得最多的一句話。

每次打開這些病人的合影照片，陳虎都無法抑制自己內(nèi)心的激動。他們中間，有演員、有檢察官，有老人、有小孩，每一個(gè)人，都有一個(gè)感人的故事。陳虎猶記得，那天在臺上和康復(fù)代表們講話，講著講著自己就哭了。面對著臺下一個(gè)個(gè)美麗的生命，他動情地說：“看到你們我很激動，你們不要感謝我們，要感謝你們的父親母親、兄弟姐妹，是他們對你們的支持起了決定性的作用。移植很貴，有的親人賣房賣地，有的父親睡在醫(yī)院的長椅上，拿著饅頭夾著咸菜當(dāng)飯吃。我們的醫(yī)療干預(yù)只是其中一部分，感謝你們在最困難的時(shí)候選擇和我們一起來跟疾病作斗爭……”話還沒說完，臺下抽泣之聲一片。的確病人的良好生存狀態(tài)就是對醫(yī)務(wù)人員的最高獎(jiǎng)賞。

“一切以病人為中心”，陳虎一直這樣要求著自己，整個(gè)科室成員亦在陳虎“為病人提供更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)”思想的推動下，不斷提高臨床技能、職業(yè)道德及科研水平。團(tuán)結(jié)協(xié)作、誠實(shí)守信、無私奉獻(xiàn)等精神漸漸在整個(gè)科室蔚然成風(fēng)。

20多年來，陳虎和科室成員在造血干細(xì)胞領(lǐng)域執(zhí)著追尋，不斷為患者重燃生命的希望?！安粩嗵剿鞲鼮橛行У姆椒▉碇委煵∪耍熏F(xiàn)代文明最好的成果用在病人身上”，這是陳虎全身心投入到醫(yī)療和科研事業(yè)的動力之源。陳虎說，最令他們感到興奮的事，就是看到自己的科研成果能夠在臨床治療上取得良好的效果！

專家檔案：陳虎，1984年畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué)，博士學(xué)位，主任醫(yī)師/教授、博士生導(dǎo)師。著名造血干細(xì)胞移植專家及腫瘤免疫治療專家，從事造血干細(xì)胞移植的臨床及實(shí)驗(yàn)研究20余年，從事腫瘤的細(xì)胞治療研究10余年。現(xiàn)任中國人民解放軍307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科主任、全軍造血干細(xì)胞移植中心主任、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任。兼任中華血液專業(yè)委員會青年委員會副主任委員、全軍血液學(xué)專業(yè)委員會副主任委員等職，專攻白血病、再障等疾病的造血干細(xì)胞移植及腫瘤的細(xì)胞免疫治療，帶領(lǐng)全科成功地開展了2000余例各類造血干細(xì)胞移植，在該領(lǐng)域達(dá)到了全國領(lǐng)先水平，1999年被總后勤部命名為“軍中名醫(yī)”。獲軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，承擔(dān)國家“973”“863”以及軍隊(duì)“十一五”科技攻關(guān)課題及省、部級科研課題等共10余項(xiàng)，在國內(nèi)外權(quán)威雜志上發(fā)表論文80余篇，著書8部。