周國波 陳茹芳 張曉民 廖朝逢

三維B片的工藝改進研究

周國波 陳茹芳 張曉民 廖朝逢

目的解決三維B片的裂片，崩解遲緩等質量問題。方法采用不同固有黏度和不同用量的HPMC，改變制備工藝制備三維B片。結果找到適合不同固有黏度的羥丙甲纖維素(HPMC)在生產中的使用濃度。結論制備三維B片應首先測出HPMC的固有黏度再考慮使用濃度。

三維B片;工藝;羥丙甲纖維素(HPMC);濃度;黏度

三維B片是促進人體神經纖維的再生，恢復神經功能，消除神經炎癥的一種高級神經營養(yǎng)劑。主要含高濃度的維生素B1、B6、B12，對因缺乏B族維生素所引起之神經官能癥候群，包括糖尿性的，妊娠及病毒性感染(如感冒、腮腺炎、風疹等)后的多發(fā)性神經炎均有效。主要用于三叉神經痛、脊骨痛、坐骨神經痛、周期性偏頭痛、周圍性面神經麻痹、肢體麻木等癥、對消耗性疾病及其康復期可作輔助治療劑［1］。

1 材料與儀器

1.1 材料 維生素B1(湖北華中藥業(yè)有限公司);維生素B6(帝斯曼維生素有限公司);維生素B12(河北華榮制藥有限公司);淀粉(德峰淀粉廠);硬酯酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司);乳糖(新西蘭乳糖有限公司);低取代羥丙纖維素(L-HPC，西安惠安纖維素化工有限公司);羥丙甲纖維素(HPMC，西安惠安纖維素化工有限公司，批號1606A015; 1612A036;湖州展望化學藥業(yè)有限公司，批號040925);乙醇(順寧葡萄糖藥業(yè)有限公司)

1.2 儀器 EDE3型電熱鼓風干燥箱(BINOER);FL-Ⅱ型熱風循環(huán)干燥柜(廣州雅達干燥設備廠);FR-200型電子天平(A＆D company Limited)NDJ-1型旋轉式黏度計(上海萊盟機械有限公司);2B-1D智能崩解儀(天大天發(fā)科技有限公司); YD-20智能片劑硬度儀(天津大學無線電廠);LYK-160搖擺式顆粒機(丹東市制藥機械有限公司);HLSY-400型濕法混合顆粒機(上海信宜制藥機械廠);ZP-40旋轉式壓片機(上海信源制藥機械有限公司)。

2 方法與結果

2.1 藥物制備

2.1.1 素片基本處方 維生素B1:100 g;維生素B6:100 g;維生素B12:0.2 g［1］;輔料適量制成1000片。

2.1.2 素片的制備 精密稱取主輔料混合均勻，用5%羥丙甲纖維素+50%乙醇液制粒，70℃～75℃干燥，加入硬脂酸鎂混勻壓片。每片含維生素B1100 mg，維生素B6100 mg，維生素B120.2 mg。

2.1.3 粘合劑的配制 羥丙甲纖維素先用少量乙醇濕潤，待溶解后，再加入適量乙醇及純化水，邊加水邊攪拌，配成5%羥丙甲纖維素+50%乙醇液(羥丙甲纖維素溶解后用膠體磨研均勻)備用。

2.2 測定方法

2.2.1 黏度的測定 取HPMC適量，按干燥品計算，加90℃水制成2.0%(g/g)溶液，充分攪拌約10 min，置冰浴中冷卻，冷卻過程中繼續(xù)攪拌，逐去氣泡并調節(jié)重量;用NDJ-1型旋轉式黏度計1號轉子60轉/min，在(20±0.1)℃測定［2］。

2.2.2 崩解時限檢查法 (中國藥典2005版二部附錄X A崩解時限檢查法)采用升降式崩解儀。將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛與金屬支架上，浸入1000 ml燒杯中，并調節(jié)吊籃位置，其下降時篩網距燒杯底部25 mm，燒杯內盛有溫度371℃的水，并調節(jié)水位高度使吊籃上升使篩網在水面下15 mm處。取供試品6片，分別置于上述調籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查［2］。

2.2.3 硬度的測定法 采用智能片劑硬度測定儀，徑向加壓測定6片的硬度，取其平均值。

2.3 試驗設計 為了保證三維B成品的質量符合中國藥典的要求。(根據(jù)2005年中國藥典的規(guī)定，薄膜衣片的崩解時間＜30 min)［2］。對素片的質量制定了內部的標準。素片硬度要求＞65(N)，崩解時間＜25(mins)。以下試驗方法是針對三維B片(素片)的處方工藝改進，主要是不同黏度黏合劑的使用濃度問題。

2.3.1 處方設計 本片采用濕法造粒，因此需加入黏合劑［3］，保持每片的載藥量，以黏合劑HPMC濃度和HPMC固有黏度［4］作為自變量，設計了18個處方變量(見表1)，固定其他因素，調整其他輔料的量，保持片重，加入1%的硬脂酸鎂作為潤滑劑。壓片后進行硬度和崩解時間的檢驗，從而篩選出符合生產需要的處方。

2.3.2 黏度與濃度關系 從表1可見，當溫度一定時，粘度隨濃度變化，濃度增加，粘度也隨之增加［5］。黏度與濃度大體上成指數(shù)比例關系;在生產使用中適合的黏度為0.2173pa.s，0.2105pa.s，0.2776pa.s。相信其適合黏度是一范圍值。

表1 處方變量

2.3.3 處方篩選 通過測定壓片后硬度和崩解時間，來判斷其壓片效果從而選擇適合不同固有黏度的羥丙甲纖維素(HPMC)在生產中的使用濃度。

2.4 結果

2.4.1 藥物硬度和崩解時間的測定 處方1，2，3，4，7，8，13，18因黏度遠不達使用要求，不能順利制粒、壓片，所以把處方1，2，3，4，7，8，13，18排除。其他處方藥物測得的硬度和崩解時間見如表2

表2 藥物的硬度和崩解時間

2.4.2 處方優(yōu)化 從內部的標準:素片硬度要求＞65(N).崩解時間＜25(mins)來分析，可以看出上表2處方中符合要求的有處方 6，10，15。處方 6的 HPMC固有黏度為0.0175pa.s，HPMC濃度為5.0%;處方10 HPMC固有黏度為0.0362pa.s，HPMC濃度為3.5%;處方15的HPMC固有黏度為0.0525pa.s;HPMC濃度為3.0%。所以處方中黏合劑的使用應根據(jù)高，中，低黏度確定為5.0%，3.5%，3.0%+50%乙醇液，再按照2.1.2的操作壓片。

3 討論

HPMC是一種水溶性的聚合物，能夠在冷水中溶解。有三種溶解方法:①取所需數(shù)量的熱水，放入容器中加熱至75℃以上，在慢慢攪拌下逐漸加入，逐漸被分散，形成均勻的漿，在攪拌下冷卻溶液。②或者將1/3或2/3的冷水加熱至75℃以上，加入纖維素，得到熱水漿料，再加入剩余量的冷水，保持攪拌，冷卻得到的混合物即成。③有機溶劑濕潤法:將HPMC用有機溶劑，如乙醇、乙二醇或油預先分散或濕潤，然后加水溶解，則此時HPMC也可以順利地溶解［6］。由于三種主藥均有引濕性，用水溶解HPMC，造成粘合劑中的水分向主藥轉移。而且，把HPMC直接加進水中，會產生凝聚。不僅溶解速度慢，而且容易產生小團，與輔料混合不均勻，影響崩解。不利于實際生產。所以，采用有機溶劑濕潤法，用適當比例(乙醇/水)有機溶劑系統(tǒng)進行潤濕和分散。粘度隨濃度變化，濃度增加，粘度也隨之增加。相同粘度級別的HPMC，在不同濃度下，跟不同濃度的乙醇混合，粘度也不同?？筛鶕?jù)實際需要進行調整選擇［5］

羥丙甲基纖維素(HPMC)的用量不足或者濃度配比不當，容易造成制得的顆粒粘合力不夠或者產生的細粉過多，使填充在模孔內的容量不均［7］。同時，壓縮時空氣不能排出，解除壓力后，空氣體積膨脹而導致裂片。HPMC濃度大，容易導致顆粒變硬，需用較大的壓力。壓力越大，顆粒間的距離越近，產生的朔性形變越大，壓成的片劑硬度也越大，崩解時間延長。但當壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小，進而出現(xiàn)裂片。HPMC濃度低，制得顆粒硬度小，易受壓破碎，壓成片劑的孔隙和孔隙徑大，水分容易透入，崩解快，不過很容易發(fā)生裂片的現(xiàn)象;粘合劑(HPMC)濃度高，粘合力大，崩解時間延長。HPMC水溶液或醇溶液具有一定黏性，用它作黏合劑，能在顆粒表面形成一層膜，有利于藥物穩(wěn)定，特別適合與對不穩(wěn)定藥物作黏合劑［8］。而且HPMC具有表面活性，能有效地提高難溶性藥物的溶出，改善片劑質量。

通過實驗優(yōu)化，在生產中要避免裂片和崩解遲緩的現(xiàn)象出現(xiàn)，首先測出HPMC的固有黏度再考慮HPMC的使用濃度。要根據(jù)不同的黏度去使用不同的濃度。不可以盲目的按照原處方工藝去生產。一般藥廠生產中HPMC的固有黏度只有高(0.0525 pa.s)，中(0.0362 pa.s)，低(0.0175 pa.s)3種。HPMC固有黏度為0.0175 pa.s，HPMC濃度為5.0%; HPMC固有黏度為0.0362 pa.s，HPMC濃度為3.5%;HPMC固有黏度為0.0525 pa.s;HPMC濃度為3.0%。

4 結束語

藥用輔料是藥物制劑中的重要組成部分，在藥物制劑制備過程中有利于成品的加工;提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和患者的順應性;有助于從外觀鑒別制劑;改善藥物制劑在儲存或應用的安全性及有效性。在處方中主藥不變的情況下，合理的應用各種藥用輔料，使生產的藥物達到中國藥典的標準，更好地提高藥品的內在質量已經是藥品生產中的關鍵問題［9］。

［1］方新平.薄膜包衣法提高維樂生片質量穩(wěn)定性.廣東藥學，1999，9(4):36-37.

［2］國家藥典委員會.中國藥典.2005版第二部附錄X.化學工業(yè)出版社，2005:71.

［3］崔福德.藥劑學.人民衛(wèi)生出版社，2004:111-141.

［4］Ranga KVR，Devi KP，Buri P.Influence of molecular size and water solubility of the solute on its release from sweling and erosion con-troled polymeric Inatrices.J Controlled Release，1990，12 (1):133.

［5］R.C.羅.P.J.舍斯基.P.J瑋勒.鄭俊民主譯.藥用輔料手冊.原著第四版.北京:化學工業(yè)出版社，2005:335-347.

［6］林東武，俞定，孫朝珊.藥用輔料羥丙基纖維素的應用.海峽藥學，2003，(1):1.［7］中國粉體網.羥丙基甲基纖維素(HPMC).產品庫 .http://www.cnpowder.com.cn/products/ view.php?id=23769，2006，05.

［8］單玉華.羥丙基甲基纖維素(HPMC)在片劑生產中的應用.齊魯藥事，2004，23(2):2.

［9］R L Feller，M Wilt.Evaluation of cellulose ethers for con servation.Getty Conservation Institute，1990.

ObjectiveTo solve the splitting and the disintegrating slowly of the Trivitaminns B tablets. Methods Adoption dissimilarity proper sticky the HPMC of degree and different dosage，the change making craft makes Trivitaminns B tablets.ResultsFind out an in keeping with dissimilarity proper sticky HPMC of degree was in the usage density in the production Conclusion Make the Trivitaminns B tablets proper sticky degree that should test to find out HPMC first then consider usage density.

Trivitaminns B tablets;Craft;HPMC;Density;Sticky degree

518101深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院

三維B片是一種薄膜衣片，素片質量對成品的質量有較大的影響。在生產過程中，由于黏合劑使用時，不同黏度的羥丙甲纖維素(HPMC)都被配成5%的濃度使用，導致素片的硬度不夠或崩解遲緩，成品易出現(xiàn)裂片、崩解遲緩的質量問題。為了保證成品的質量，對素片在硬度和崩解時間方面作了一定控制標準。其中黏合劑羥丙甲纖維素(HPMC)是影響素片硬度和崩解時間的顯著因素。所以羥丙甲纖維素(HPMC)的正確使用是解決問題的關鍵，有利于提高素片的內在質量，減少返工率，提高產成品率，節(jié)約生產成本。