邱 華 胡振斌 韋艾凌△ 盛慶壽 程萬里 余勝民 林 辰

1.廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 (廣西 南寧，530023) 2.廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院 3.廣西第四人民醫(yī)院 4.廣西壯族自治區(qū)壯醫(yī)醫(yī)院 5.廣西中醫(yī)學(xué)院壯醫(yī)學(xué)院

廣西是全國病毒性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，白花香蓮解毒方是我院肝病中心通過民間走訪、結(jié)合壯醫(yī)藥“解毒補虛”理論及“主藥、公藥、母藥、幫藥”方劑配伍原則，形成的治療慢性乙型肝炎 (CHB)的特色方藥。本研究擬通過觀察白花香蓮解毒方聯(lián)合阿德福韋酯對HBeAg陽性的CHB患者病毒學(xué)及生存質(zhì)量的影響，綜合評估其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2009年1月至2010年12月共納入來源于廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院、廣西第四人民醫(yī)院、廣西壯醫(yī)醫(yī)院的240例HBeAg陽性的CHB患者，由SPSS 18.0產(chǎn)生隨機數(shù)字表，按照患者納入先后，隨機分為治療組120例及對照組120例。脫落20例，剔除5例，最終共完成215例，其中治療組113例，對照組112例。治療組男97例，女16例，平均年齡 (34.54±12.24)歲，HBV DNA載量 (7.06±0.86)log10copies/ml，肝功能ALT(173.41±64.17)U/L;對照組男94例，女18例，平均年齡 (33.17±10.15)歲，HBV DNA載量 (6.92±0.75)log10copies/ml，肝功能ALT(165.83±67.42)U/L。兩組患者的基線資料比較，差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合HBeAg陽性慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;②105≤HBV DNA≤108copies/ml;③2×正常值上限 (ULN)≤ALT≤10×ULN，TBil≤3×ULN;④年齡在18～65歲之間;⑤為使用核苷類似物初治者;⑥未合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②曾應(yīng)用核苷類似物抗病毒藥超過1年現(xiàn)臨床判斷屬于耐藥、變異者;③血清學(xué)檢測證實由肝炎病毒重疊感染 (尤其是丙肝病毒)和/或感染HIV、非病毒感染 (如酒精性肝病、自身免疫性肝病)引起的慢性肝炎或隱源型肝炎者;④妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女，男性準(zhǔn)備授孕者;⑤合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病者;⑥依從性差者。

1.4 病例樣本量 通過文獻報道可知，阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB患者48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為28%［2］。根據(jù)前期臨床應(yīng)用經(jīng)驗，本研究擬將本試驗方案的臨床療效在此基礎(chǔ)上提高20%，經(jīng)計算總參加病例數(shù)需240例。

1.5 治療方法 兩組患者均給予休息，清淡優(yōu)質(zhì)蛋白飲食;對照組:阿德福韋酯膠囊 (江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)10mg/次，1次/d;治療組:阿德福韋酯膠囊10mg/次，1次/d，白花香蓮解毒方(由白花蛇舌草30g、三葉香茶菜20g、黃花倒水蓮、排錢草各15g組成，采用中藥免煎配方顆粒，購自江陰天江藥業(yè)有限公司，統(tǒng)一配送各研究中心)開水沖服，2次/d。觀察治療期間禁用其他具有抗乙肝病毒、免疫調(diào)節(jié)以及抗炎保肝作用的中西藥物;但若在試驗用藥過程中出現(xiàn)ALT＞10×ULN情況時，則從安全性角度出發(fā)，可加用保肝降酶類藥物如甘草酸苷類或還原型谷胱甘肽。

1.6 觀察指標(biāo) ①治療12周、24周和48周時HBV DNA的變化:包括與基線相比較，HBV DNA下降的對數(shù)值;HBV DNA病毒學(xué)應(yīng)答率:即與基線相比HBV DNA水平下降≥2log10或HBV DNA＜103copies/ml的患者比例;HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患者比例 (采用PCR熒光定量檢測，最低檢測值≤1000copies/ml)。②生存質(zhì)量評定［3］:采用WHO生存質(zhì)量評定量表簡表(WHO QOL-BREF)中文版對患者生存質(zhì)量(Quality of life，QOL)進行評定。QOL包括患者生理、心理、社會關(guān)系和環(huán)境4個領(lǐng)域，含兩個獨立的有關(guān)總體健康和總體生存質(zhì)量的26個問題，每個問題最低1分，最高5分，觀察治療前、治療24周、48周情況。③CLDQ評分:采用Younossi ZM［4］制訂的CLDQ問卷進行評定。CLDQ包括腹部癥狀 (AS)、乏力 (FA)、全身癥狀 (SS)、活動 (AC)、情感功能 (EF)、焦慮 (WO)6個維度29個條目，各條目及維度總分均為正向1～7分，分?jǐn)?shù)越高代表生存質(zhì)量越好，觀察治療前、治療24周、48周情況。兩調(diào)查表均由調(diào)查對象自行在量表上評分，病重或文化程度低下者由調(diào)查者詢問解釋協(xié)助完成，調(diào)查員不能有任何導(dǎo)向作用。調(diào)查員為參加本項目、經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的肝病科醫(yī)師。調(diào)查表為患者自填，無法自行完成者采用訪談方式，由家屬詢問代填。④不良事件，即治療過程中發(fā)生的任何有臨床意義的醫(yī)學(xué)事件。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組設(shè)計的t檢驗，治療前后比較用配對t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HBV DNA下降值及病毒學(xué)應(yīng)答情況比較 與基線HBV DNA水平比較，兩組治療后HBV DNA均呈持續(xù)下降趨勢，從12周始，治療組HBV DNA下降的對數(shù)值與對照組比較，差異有顯著性意義 (P＜0.05)。病毒學(xué)應(yīng)答率方面，治療組治療12周、24周分別為65.48% (74例)、81.41% (92例)，對照組為 51.78% (58例)、70.53% (79例)，差異有顯著性意義 (P＜0.05);治療48周，兩組總的病毒學(xué)應(yīng)答率比較差異無顯著性意義 (P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 對照組在治療12周、24周、48周的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為11.61%(13例)、21.4%(24例)、32.14%(36例)，治療組分別為22.12%(25例)、43.36%(49例)、57.52%(65例)，兩組比較，差異有顯著性意義 (P＜0.05)。

2.3 兩組患者治療前后WHO QOL-BREF評分比較見表2。

表1 兩組患者HBV DNA下降值及病毒學(xué)應(yīng)答情況比較(±s)

表1 兩組患者HBV DNA下降值及病毒學(xué)應(yīng)答情況比較(±s)

與對照組比較，▲P＜0.05

組別 n 12周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒學(xué)應(yīng)答率%(n)24周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒學(xué)應(yīng)答率%(n)48周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒學(xué)應(yīng)答率%(n)治療組 113 2.35±0.82▲ 65.48(74/113)▲ 3.26±0.86▲ 81.41(92/113)▲ 3.52±1.04▲ 89.38(101/113)對照組 112 2.04±0.84 51.78(58/112) 2.87±0.84 70.53(79/112) 3.24±1.02 82.14(92/112)

表2 兩組患者治療前后WHO QOL-BREF評分比較(±s)

表2 兩組患者治療前后WHO QOL-BREF評分比較(±s)

與對照組同時間段比較，▲P＜0.05;與本組治療前比較，★P＜0.05

組別 總的生存質(zhì)量 總的健康狀況 生理領(lǐng)域 心理領(lǐng)域 社會關(guān)系 環(huán)境領(lǐng)域治療組(n=113)治療前 2.95±0.53 2.12±0.68 53.43±12.53 50.53±13.33 52.12±12.57 53.47±13.21治療24周 3.32±0.64★ 2.75±0.89★ 61.36±10.25★▲ 58.27±11.37★ 61.59±13.28★ 55.72±11.32治療48周 3.89±0.58★▲ 2.94±0.92★▲ 65.23±11.03★▲ 63.37±14.25★▲ 62.89±12.52★▲ 57.48±11.83對照組(n=112)★治療前 2.92±0.51 2.14±0.72 52.61±10.44 50.84±12.83 51.04±12.81 53.25±11.61治療24周 3.21±0.57★ 2.62±0.63★ 56..25±11.41★ 55.36±12.42★ 56.80±13.16★ 54.18±11.32治療48周 3.53±0.69★ 2.75±0.85★ 62.42±12.15★ 60.31±13.12★ 59.64±12.47★ 56.77±11.36★

表3 兩組患者治療前后CLDQ評分情況比較(±s)

表3 兩組患者治療前后CLDQ評分情況比較(±s)

與對照組同時間段比較，▲P＜0.05;與本組治療前比較，★P＜0.05

組別 治療前 腹部癥狀 乏力 全身癥狀 活動 情感功能 焦慮治療組(n=113)治療前 3.69±1.02 3.24±1.13 4.28±1.04 4.26±1.08 4.08±1.12 3.05±0.84治療24周 4.28±0.85★ 5.57±1.04▲★ 4.96±1.16★ 5.62±0.94★ 5.53±1.17▲★ 5.21±1.04▲★48周 5.61±1.12★ 6.22±1.25▲★ 5.32±1.14▲★ 5.78±1.07★ 5.62±1.05▲★ 6.31±1.21對照組(n=112)▲★治療前 3.82±0.92 3.41±1.06 4.35±1.03 4.41±1.12 4.12±1.06 3.08±0.92治療24周 4.19±0.85★ 5.13±1.02★ 4.85±1.04★ 5.41±0.92★ 5.24±1.03★ 4.63±1.12★治療48周 5.42±1.06★ 5.63±1.14★ 5.02±1.12★ 5.52±1.16★ 5.36±1.14★ 5.91±1.15★

2.4 兩組患者治療前后CLDQ評分比較 見表3。

2.5 不良反應(yīng) 對照組發(fā)生不良反應(yīng)19例次，主要為頭痛、腹痛、惡心，腰膝酸軟;治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)23次，主要為腹脹，惡心，頭痛。本研究兩組患者共發(fā)生磷酸肌酸激酶 (CK)升高9例，發(fā)生率為4%，最高值為462U/L(參考值26～190U/L)，患者均無特殊不適，在密切監(jiān)察下，CK在1月內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。

3 討論

研究表明，采用中西醫(yī)結(jié)合治療可提高CHB患者臨床病毒學(xué)應(yīng)答率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，有利于總體療效的提高，發(fā)揮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、提高生活質(zhì)量等綜合作用。阿德福韋酯 (Adefovir dipivoxil，ADV)為嘌呤類衍生物，是一類新型的無環(huán)核苷酸抗病毒藥，具有質(zhì)量穩(wěn)定，療效肯定，耐藥發(fā)生率相對低等優(yōu)勢。故本臨床試驗選擇阿德福韋作為基礎(chǔ)治療藥。WHO QOL-BREF量表是世界衛(wèi)生組織根據(jù)其生命質(zhì)量的概念研制的用于測定生命質(zhì)量的量表，CHB患者軀體健康、心理健康和社會功能均顯著降低［5］。CLDQ是由Younossi等學(xué)者所編制的疾病特異性生存質(zhì)量量表，研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者普遍存在腹部癥狀、乏力、精力下降及焦慮等表現(xiàn)［6］。

廣西是壯醫(yī)藥的發(fā)源地，壯醫(yī)認(rèn)為病毒性乙型肝炎的發(fā)病是濕熱疫毒侵襲人體，主要侵犯的是肝臟(咪疊)，壯醫(yī)認(rèn)為肝 (咪疊)為谷道的相關(guān)腑臟，在體虛的基礎(chǔ)上毒邪內(nèi)侵并阻滯“三道”、“兩路”，使三氣不能同步，道路不通所致。對乙型肝炎的主要治法為祛邪排毒，清利濕熱，補益正氣，疏通道路。以解毒為主，補虛為輔［7］。白花香蓮解毒方是以抗乙肝病毒為主要功效的特色方藥，由白花蛇舌草、三葉香茶菜、黃花倒水蓮、排錢草4味壯藥組成，其中白花蛇舌草為主藥，具有清熱、利濕、解毒之效;三葉香茶菜為母藥，清熱解毒，配合主藥增強祛邪排毒，清利濕熱的作用;黃花倒水蓮為公藥，益氣補虛，健脾利濕，活血祛瘀;排錢草味淡苦，性平，入肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒之功，在本方中發(fā)揮幫藥及引藥的作用。諸藥合用共同發(fā)揮攻“毒”，補“虛”，疏“三道”(谷道、氣道、水道)，通“兩路” (龍路、火路)之效。

本研究提示，白花香蓮解毒方聯(lián)合阿德福韋酯膠囊治療HBeAg陽性的患者48周，HBV DNA應(yīng)答率為89.38%，陰轉(zhuǎn)率為57.52%，能顯著提高患者的生存質(zhì)量，兩組患者共發(fā)生CK升高9例，發(fā)生率為4%。由此我們認(rèn)為，壯藥白花香蓮解毒方具有較強的抗乙肝病毒及改善患者生存質(zhì)量的作用，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

［1］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2005，23(6):421－431.

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［6］吳創(chuàng)鴻，鄧啟文，紀(jì)曉抒，等.慢性肝病問卷在慢性乙型肝炎患者中的試用［J］.中國臨床心理學(xué)雜志，2003，11(1):60－62.

［7］龐聲航主編.中國壯醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.廣西:廣西科學(xué)技術(shù)出版社，2004:108－111.