高斯媛 胡克勤 郭 威 丁紅芳 張振綱 齊俊英△

1.昆明市第三人民醫(yī)院肝病二科 (云南昆明，650000) 2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科

乙型肝炎肝衰竭是在慢性乙肝病毒感染的過程中短期內(nèi)出現(xiàn)的大量肝細胞壞死，肝功能衰竭［1］。因其病情發(fā)展迅速，病死率高達65%～93%，而一直受到臨床醫(yī)生和研究者重視［2］。目前對該病尚無有效治療，肝移植是治療的最終方案，而目前我國面臨嚴重的供體短缺和價格高昂等問題。因此，研究肝衰竭的臨床特征及預后判斷因素，盡早實施全面治療，在臨床工作中具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 病例來源 系華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科2004年11月至2008年11月161名乙型肝炎肝衰竭住院患者。全部病例均符合2006年中華醫(yī)學會制定《肝衰竭診療指南》中肝衰竭的診斷標準［3］。排除標準:①合并除病毒性肝炎以外的肝病患者，如自身免疫性肝病，Wilson病，藥物性肝炎等;②臨床資料及各項檢驗資料有缺失者。

肝性腦病按文獻［3］分期;自發(fā)性腹膜炎診斷按腹水中白細胞≥500 ×106/ml，多核細胞數(shù)≥250 ×106/ml［4］。

1.2 研究方法 按轉(zhuǎn)歸結(jié)果將161例患者分為死亡組30例(包括肝移植患者4例)和非死亡組131例，對161名病例進行回顧性分析，比較社會學特征、各臨床特征、實驗室指標、MELD和Child-Pugh評分等可能的影響因素對轉(zhuǎn)歸的影響。用ELISA法檢測抗戊型肝炎抗體HEV-IgM，血吸蟲抗體IgM。生化學檢測采用雅培全自動生化分析儀，HBV抗體采用酶標免疫ELISA法，HBV DNA檢測采用熒光定量 RT-PCR法。MELD評分公式:MELD分值=3.8×ln［膽紅素濃度 (mg/dl)］+11.2×ln(國際標準化比值)+9.6×ln［肌酐濃度(mg/dl)］+6.4×病因。病因:膽汁性或酒精性為0;其他為1［5］。Child評分運用血清膽紅素、血清白蛋白、腹水控制的難易程度、肝性腦病及營養(yǎng)狀態(tài)等5項指標。篩選危險因素，建立預測模型，并驗證預測模型的準確性。

1.3 統(tǒng)計學方法 定量資料用平均值±標準差描述，定性資料用百分數(shù)表示，分級資料分級描述。借助SPSS 15.0軟件，采用多元逐步logistic回歸對上述變量進行分析。

2 結(jié)果

2.1 161例乙型肝炎肝衰竭患者病史特征 患者平均年齡為［38.3±11.7(14.0～68.0)］歲;男144人，女17人;住院天數(shù) ［33.3±18.7(1～83)］天;入院前24名 (14.9%)患者曾行抗病毒治療;35名 (21.7%)患者合并急性戊型肝炎;6名 (3.7%)患者抗血吸蟲 IgM抗體陽性;49名(30.4%)患者有飲酒史;66名 (41%)患者有吸煙史。

將161名患者按轉(zhuǎn)歸分為死亡及非死亡組。死亡組30人，包括4名最終進行肝移植患者;非死亡組131人，包括好轉(zhuǎn)、波動、惡化 (自動出院)患者。

入院時多數(shù)患者有嚴重并發(fā)癥。合并腹水患者89人，合并嚴重黃疸者136人，合并肝性腦病患者13人，合并上消化道出血5人。

2.2 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒學檢測結(jié)果 見表1。

2.3 161例乙型肝炎肝衰竭患者危險因素分析 用多因素逐步logistic回歸分析，最終納入的變量有年齡，性別，HBV DNA水平，入院前抗病毒治療，合并HEV感染，有否合并急性血吸蟲感染，吸煙史。入院生化檢查:ALT，TBil，TCh Che，PT，MELD評分，其余變量被剔除。

年齡，HBV DNA水平及TCh可做出受試者工作曲線(ROC)，確定年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，TCh＜1.4mmol/L為劃分臨界值。結(jié)果顯示，變量年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，未合并急性血吸蟲感染，合并急性血吸蟲感染，吸煙史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，Che，PT及MELD評分為疾病轉(zhuǎn)歸判定的獨立影響因素。其中，年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，合并急性血吸蟲感染，吸煙史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，PT，MELD評分為影響疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素 (OR＞1);未合并急性血吸蟲感染，Che為影響疾病轉(zhuǎn)歸的保護性因素 (OR＜1)。評分越高，患者轉(zhuǎn)歸的危險性越大，反之亦然。見表2。

由上述結(jié)果得出預后評估方程:P(x)=ex/(1+ex)，x=-2.4072-4.4595× (年齡 ＞38.5歲)-2.1360× (HBV DNA＞106copy/ml)+2.1084× (無血吸蟲感染)-3.3516×(有血吸蟲感染)-2.7292× (吸煙史)-0.00168× (ALT)-0.0108×(TBil)-3.0668×(TCh＜1.4mmol/L)+0.00191× (Che)-0.1560× (PT)-0.1896× (MELD評分)。方程中滿足年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，無血吸蟲感染，有血吸蟲感染，有吸煙史者，TCh＜1.4mmol/L之一者記為1，反之為0。其中無血吸蟲感染，或有血吸蟲感染不可同時滿足。據(jù)此模型可計算出患者的預后預測值P(x)，然后用ROC曲線判斷患者死亡與非死亡的臨界值，選定P(1)＞0.0031判定為患者死亡。

表1 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒學檢測結(jié)果

為進一步驗證模型的準確性，采用前瞻性研究方式，通過門診隨訪追蹤另12名從2008年12月至2010年2月期間確診為乙型肝炎肝衰竭，并且滿足回顧性研究納入條件的患者的預后。將12名患者的年齡、HBV DNA、合并急性血吸蟲感染、吸煙史、ALT、TBil、TCh、Che、PT、MELD評分帶入預后評估方程，計算出 P(x)值，將 P(x)值劃分為 ＞0.0031和＜0.0031，同患者的實際預后相比較 (見表3)?？梢?，該預測模型的特異度和靈敏度均比較高。

表2 161例乙型肝炎肝衰竭患者臨床特征多因素逐步logistic分析結(jié)果

表3 前瞻性研究中模型推測預后與實際預后結(jié)果比較

3 討論

乙型肝炎肝衰竭發(fā)病急重，其預后與肝細胞損傷程度和再生及并發(fā)癥有關(guān)［6］，應(yīng)及早進行預后評估。近年國內(nèi)學者通過各自研究均探討影響乙型肝炎肝衰竭預后的危險因素［7，8］，但因變量統(tǒng)計不夠全面，或因缺乏進一步的統(tǒng)計學分析，無法構(gòu)建出合理的數(shù)理化模型對肝衰竭的預后進行量化研究。而國外研究又因人種、區(qū)域及乙型肝炎病毒基因型分布等因素不同而難以適用于我國患者。故建立一個合理的預后評估模型對于我國乙型肝炎肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸有深遠意義。

年齡和性別是學者在終末期肝病研究中涉及較多的流行病學危險因素［9，10］，尤其年齡已作為一項變量納入King's College Hospital系統(tǒng)中［11］。本研究對年齡作出受試者工作曲線，界定年齡的分界值是＞38.5歲。由于本組女性患者多數(shù)沒有繼續(xù)治療，自動出院，造成選擇偏倚。這可能是模型沒有納入性別進行分析的原因?；谝陨蟽蓚€變量，我們還分析了吸煙史對轉(zhuǎn)歸的影響，證實吸煙是乙型肝炎肝衰竭預后的危險因素之一。

患者部分生化學和凝血功能指標可預測疾病轉(zhuǎn)歸。ALT可反映肝細胞膜損傷的指標，早在1982年就已作為判定慢性重型肝炎預后的危險因素之一［12］。TBil是反映肝功能的重要指標［13，10］，本研究得出血清 TBil水平在模型中 P=0.0074，OR＞1，更加體現(xiàn)TBil的重要性。肝臟具有合成TCh及Che的功能，本文提出將上述兩項指標作為判定疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素的意義在于間接提示肝臟的儲備功能。Sass等認為，PT和PTA是慢性重型肝炎預后評價的重要指標［13］;國內(nèi)學者研究顯示，PTA是影響疾病預后的獨立性因素之一［14］。本研究中模型最終評價了PT，可間接反映肝臟合成能力。模型剔除PTA這一變量可能是由于樣本量不夠大導致的檢驗誤差所致。

Kamath等［5］曾檢驗終末期肝病模型 (MELD)對評估失代償期肝病患者的有效性，而后該模型被廣泛應(yīng)用于各類終末期肝病及肝移植圍手術(shù)期評估［15，10］。本研究顯示，MELD分值越高，疾病轉(zhuǎn)歸不良，危險性越大，提示早期對患者進行評分可以在一定程度上評價預后。

基線HBV DNA水平是疾病進展的病原學因素。國內(nèi)外學者曾認為可將基線HBV血清學水平作為其預后評估因素［16，17］，本研究也得出相同結(jié)論。由此可見，檢測基線HBV DNA水平的重要性已得到醫(yī)務(wù)工作者一致認同，也提示乙型肝炎肝衰竭患者及早進行抗病毒治療的必要性。

湖北省是血吸蟲病流行的重災(zāi)區(qū)，血吸蟲感染率較高［18］，在進行本研究時我們考慮到這一因素。結(jié)果顯示，感染急性血吸蟲病是影響乙型肝炎肝衰竭患者疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素，未感染是保護性因素。

Logistic回歸模型在醫(yī)學研究中應(yīng)用廣泛，多用于流行病學研究中危險因素的篩選和疾病預后的判定［19］。為避免單因素分析的片面性，我們采用多變量Logistic回歸模型篩選出各項危險因素，構(gòu)建方程，以數(shù)學理論指導臨床實踐工作。本研究構(gòu)建的回歸方程變量較全面，結(jié)合了我省流行病學特點，可較好地反應(yīng)我省乙型肝炎肝衰竭患者的轉(zhuǎn)歸情況，在一定程度上也對乙型肝炎肝衰竭的治療提出新的觀點。因本研究僅是單中心回顧性研究，在將來的研究中，我們尚需在規(guī)范臨床治療的前提下，進行多中心大樣本的前瞻性研究以明確各因素在模型中的具體作用。

［1］MC MAHON BJ.The natural history of chronic hepatitis B virus infection ［J］.Hepatology，2009，49(5 Suppl):S45-55

［2］TSANG SW，CHAN HL，LEUNG NW，et al.Lamivudine treatment for fulminant hepatic failure due to acute exacerbation of chronic hepatitis B infection ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2001，15:1737-1744.

［3］中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14:643-646.

［4］翁心華.自發(fā)性細菌性腹膜炎的一些共識與進展 ［J］.中華肝臟病雜志，2003，11:389-390.

［5］KAMATH PS，WIESNER RH，MALINCHOC M，et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease［J］.Hepatology，2001，33:464-470.

［6］LI Q，YUAN GY，TANG KC，et al.Prognostic factors for chronic severe hepatitis and construction of a prognostic model［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int.2008，7:40-44.

［7］金潔，鄒正升，邢漢前.520例慢性重型肝炎生化指標單因素與預后的分析［J］.中國醫(yī)師雜志，2002，4:371-373.

［8］王怡.慢性重型肝炎預后因素相關(guān)性分析 ［J］.肝臟，2002，7:34-35.

［9］SCHI DT FV，CHUNG RT，SCHILSKY ML，et al.Outcome of acute liver failure in the elderly ［J］.Liver Transpl，2009，15:1481-1487.

［10］吳旭東，甘建和，趙衛(wèi)峰，等.慢性重型乙型肝炎晚期患者短期預后影響因素分析［J］.蘇州大學學報 (醫(yī)學版)，2008，28:433-435.

［11］DHIMAN RK，JAIN S，MAHESHWARI U，et al.Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure:an assessment of the Model for End-Stage Liver Disease(MELD)and King's College Hospital criteria［J］.Liver Transpl，2007，13:814-821.

［12］GITLIN N.The serum glutamic oxaloacetic transaminase and serum glutamic pyruvic transaminase ratio as prognostic index in severe acute viral hepatitis［J］.Am J Gastroenterol，1982，77:2-4.

［13］SASS DA，SHAKIL AO.Fulminant hepatic failure［J］.Gastroenterol Clin North Am，2003，32:1195-1211.

［14］SUN QF，DING JG，XU DZ，et al.Prediction of the prognosis of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure using the model for end-stage liver disease scoring system and a novel logistic regression model［J］.Viral Hepat，2009.16:464-470.

［15］陳瑞玲，羅瑞虹，崇雨田，等.MELD評分對慢性重型乙型病毒性肝炎患者短期預后評價的價值［J］.中山大學學報 (醫(yī)學科學版)，2006，27:594-596.

［16］孫慶豐，呂勇，徐道振，等.乙型肝炎病毒e抗原及DNA載量對慢性乙型重型肝炎預后的影響［J］.中華肝臟病雜志，2006，14:410-413.

［17］SAINOKAMI S，ABE K，SATO A，et al.Initial load of hepatitis B virus(HBV)，its changing profile，and precore/core promoter mutations correlate with the severity and outcome of acute HBV infection［J］.Gastroenterol，2007，42:241-249.

［18］余鳳蘋，馬蓓蓓，李曉明，等.三峽庫區(qū)湖北段2008年血吸蟲病監(jiān)測結(jié)果分析［J］.公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學雜志，2009，20:36-38.

［19］CONCATO J，F(xiàn)EINSTEIN AR，HOLFORD TR.The risk of determining risk with multivariable models［J］.Ann Intern Med，1993，118:201-210.