韓 波 王朝暉 邵 瑋 王九河 洪 青 劉俊玲 范傳波 烏慶超*

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東 青島 266033）

原發(fā)性血小板增多癥（ET）系骨髓增殖性疾病之一，為多能干細(xì)胞克隆性疾病，發(fā)病率較低，中老年常見，但文獻(xiàn)報道本病有年輕化趨勢[1]，其特征為外周血血小板顯著增多，且功能異常，骨髓巨核細(xì)胞增生顯著，伴有出血及血栓形成，可伴有脾大。治療多以羥基脲（HU）為首選藥物，但由于長期應(yīng)用HU可有口腔黏膜炎、色素沉著、致畸等不良反應(yīng)，甚至增加白血病發(fā)病率。故目前積極尋找其他不良反應(yīng)少，而且能夠減少白血病發(fā)病率的藥物替代HU是需迫切解決的問題。青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)血液科自2008年8月至2010年8月共單用高三尖杉酯堿（HHT）治療ET12例，短期療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

12例均為2008年8月至2010年8月住院患者，均經(jīng)外周血象、骨髓細(xì)胞學(xué)、臨床表現(xiàn)確診，均符合國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。且經(jīng)檢查排除繼發(fā)性血小板增多癥及其他骨髓增殖性疾病。12例中男性8例，女性4例，年齡25～58歲，中位年齡43歲，其中25～30歲4例，臨床無癥狀4例，鼻衄2例，表現(xiàn)為靜脈血栓者4例，手足麻木2例。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

就診時外周血白細(xì)胞（11.5～19.8）×109/L，平均15.6×109/L，血紅蛋白（90～157）g/L，平均129g/L，血小板（1020～2030）×109/L，平均1525×109/L。所有骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：有核細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞顯著增生，原始及幼稚巨核細(xì)胞增多，其中4例骨髓活檢示：局部網(wǎng)狀纖維增生。7例患者行Ph染色體檢查，結(jié)果均為陰性，全部患者經(jīng)腹部彩超檢查：其中8例脾大，1例肝大，全部患者經(jīng)血小板聚集試驗(yàn)8例聚集率下降，4例正常。

1.3 治療方法

所有患者經(jīng)確診后均給予應(yīng)用HHT4mg+5%GS500mL靜脈滴注，1次/d，共14d，應(yīng)用HHT之前30min給予靜脈推注恩丹西酮8mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)。除外有鼻衄者及血小板聚集率下降患者均加用腸溶阿司匹林75～100mg，1次/d，口服，并加用復(fù)方丹參注射液。用藥期間每周復(fù)查1～2次血常規(guī)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀

除4例無癥狀患者，其余8例患者臨床癥狀均在2周內(nèi)減輕，手足麻木1周減輕，鼻出血1周內(nèi)停止，下肢靜脈血栓患者1～3個月恢復(fù)，肝脾腫大均隨血小板下降縮小直至降至正常。

2.2 外周血常規(guī)

所有患者用藥后血小板均明顯下降，治療期間白細(xì)胞及血紅蛋白均有不同程度下降（表1）。

表1 患者用藥后血常規(guī)指標(biāo)變化平均值

2.3 藥物不良反應(yīng)

應(yīng)用HHT期間患者耐受性較好，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心癥狀，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。其余均未有明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythae，ET）是一種以骨髓巨核細(xì)胞持續(xù)增生和血小板增多為特征的慢性骨髓增殖性疾?。∕PD），屬于髓系克隆性疾病。主要臨床表現(xiàn)為出血和血栓形成傾向。故本病治療原則是盡快使血小板下降至正?；蚪咏?，以預(yù)防血栓及出血并發(fā)癥發(fā)生。ET治療以HU為首選藥物，HU系核糖核酸還原酶抑制劑，其影響DNA合成，從而達(dá)到抑制骨髓增殖作用，對骨髓增殖性疾病有良好作用，但長期服用有增加白血病發(fā)病率。烷化劑（馬利蘭、馬法蘭）可控制巨核細(xì)胞過度增生，從而減少血小板數(shù)量，但由于這些藥物有繼發(fā)第二腫瘤可能，故近年已少用。INF能抑制巨核細(xì)胞合成，抑制異常造血克隆，治療有效率達(dá)85%，但其為免疫調(diào)節(jié)性抗增殖藥物，起效緩慢，治療周期長，無法短期緩解癥狀，治療費(fèi)用較高。本研究旨在尋求新的藥物替代前述藥物治療本病，故本研究未設(shè)對照組。

HHT系我國三尖杉屬植物樹皮中提取的生物堿，是臨床治療白血病安全、有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的藥物，而且其9種三尖杉屬植物中8種產(chǎn)于我國，取材廣泛。近年來用過對其深入研究，亦應(yīng)用于骨髓增殖性疾病治療中。作用機(jī)理可能如下：HHT可以抑制蛋白合成，誘導(dǎo)凋亡[3,4]。應(yīng)用后血小板下降迅速。HHT是以時間和劑量依賴方式作用于核糖體，從而抑制蛋白合成，誘導(dǎo)凋亡，有人認(rèn)為誘導(dǎo)凋亡與線粒體膜電位（mmp）的丟失有關(guān)，Bax蛋白從細(xì)胞液易位到膜線粒體，使mmp降低，導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體釋放，與Annexin結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，mmp丟失數(shù)量與血小板凋亡數(shù)量密切相關(guān)。本研究中12例患者4周內(nèi)外周血小板均下降至正常，總有效率100%，8例有臨床癥狀患者均在2周內(nèi)有明顯緩解。本組所有病例隨訪至今沒有繼發(fā)白血病發(fā)生。由于觀察時間短，病例數(shù)較少，應(yīng)進(jìn)一步隨訪。

單用HHT價格低廉，患者耐受性好，療效比較顯著，值得進(jìn)一步推廣，但本病系中老年發(fā)病常見，對于老年患者減低劑量是否對療效有所影響需進(jìn)一步研究。

[1]楊仁池.原發(fā)性血小板增多癥94例臨床分析[J].臨床血液學(xué)雜志,2001,13(1)：8-10.

[2]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn) [M].2版.北京：科學(xué)出版社,1998：289-293.

[3]吳隼,韓效林.羥基脲加不同干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥的臨床療效[J].中國醫(yī)藥報道,2007,4(15)：45.

[4]寧軍,龔浩.原發(fā)性血小板增多癥40例臨床分析[J].臨床的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2008,7(5)：43.