李 偉，陳海翎，鄧麗麗

國(guó)外流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群中甲狀腺功能異常的發(fā)生率為非糖尿病者的2～3倍［1］。其中2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并甲狀腺功能異常的患病率為12.5%，較非糖尿病人群高6.6%，以亞臨床甲狀腺功能減退癥 (甲減)最為常見［2-3］。還有研究顯示，糖尿病患者在出現(xiàn)亞臨床甲狀腺疾病之前，甲狀腺激素水平較正常人群已有所改變［4-5］。以上資料均提示糖尿病對(duì)甲狀腺功能有一定影響，并且該影響可能開始于糖尿病診斷伊始，甚至更早。本研究通過分析T2DM患者血清甲狀腺激素水平的變化，探討該變化的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)入選2009年3月—2010年4月就診于我院內(nèi)分泌門診的T2DM患者及同期的健康體檢者。檢測(cè)其甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體 (TGAb)、促甲狀腺素受體抗體 (TRAb)、甲狀腺彩超及甲狀腺激素水平，選取以上檢查均正常者入選本研究。T2DM患者還需測(cè)定糖化血紅蛋白 (HbA1c)、空腹血糖 (FPG)、糖化血清蛋白(GA)。將T2DM患者按HbA1c是否大于7%，分為控制不佳組與控制良好組，每組各120例 (男女各60例);將健康體檢者120例 (男女各60例)作為正常對(duì)照組。T2DM的診斷按照1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。入組研究對(duì)象均無甲狀腺、垂體、下丘腦及其他內(nèi)分泌疾病史，無嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎、精神等疾病，近期無感染及應(yīng)激情況，至少近3個(gè)月內(nèi)未服用影響甲狀腺功能的藥物，女性除外妊娠及哺乳。T2DM患者還除外糖尿病酮癥、糖尿病腎病及糖尿病血管神經(jīng)等并發(fā)癥。

1.2 研究方法 受試者空腹8 h以上，清晨抽取靜脈血樣。應(yīng)用美國(guó)雅培i2000全自動(dòng)免疫分析儀以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲狀腺激素:四碘甲腺原氨酸 (T4)、三碘甲腺原氨酸 (T3)、游離四碘甲腺原氨酸 (FT4)、游離三碘甲腺原氨酸 (FT3)及促甲狀腺激素 (TSH)、TPOAb、TGAb。應(yīng)用羅氏COMBAS E411以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TRAb。應(yīng)用日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清清蛋白 (SA，溴甲酚綠法)、FPG(葡萄糖氧化酶法)及T2DM患者的HbA1c(免疫比濁法)、GA(液態(tài)酶法)。所有入選者進(jìn)行查體并計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (BMI)。分析對(duì)比各組患者以上指標(biāo)的差異，并分析T2DM患者甲狀腺激素的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，檢驗(yàn)各組變量的正態(tài)分布情況，兩組間比較采用t檢驗(yàn);多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用S-N-K及Bonferroni t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，雙變量相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析，多因素分析采用多元逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間臨床資料的比較 控制不佳組、控制良好組、正常對(duì)照組的年齡、SA及BMI間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，F(xiàn)PG間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 3組間臨床資料的比較(±s)Table1 Comparison of clinical data among three groups

表1 3組間臨床資料的比較(±s)Table1 Comparison of clinical data among three groups

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，SA=清蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖;與其他兩組相比，*P ＜0.01

組別 例數(shù) 年齡(歲) BMI(kg/m2) SA(g/L) FPG(mmol/L)控制不佳組 120 56.87 ±12.57 26.50 ±3.76 46.48 ±5.46 8.86 ±2.12*控制良好組 120 60.25 ±10.95 26.14 ±3.83 46.50 ±6.06 6.54 ±0.92*正常對(duì)照組 120 60.52 ±11.86 25.38 ±3.52 45.02 ±5.62 4.78 ±0.42 F 0.171 0.238 0.271 0.000 1.783 1.446 1.314 136.99 P值值

2.2 控制不佳組與控制良好組臨床資料的比較 控制不佳組與控制良好組的病程和治療方式間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，GA、HbA1c間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 3組間甲狀腺激素水平的比較 控制不佳組與控制良好組相比，T3和FT3顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值分別為0.031、0.039);控制良好組與正常對(duì)照組相比，T3和FT3顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值分別為0.013、0.043);控制不佳組與正常對(duì)照組相比，T3和FT3顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。3組的T4、FT4及TSH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表2 控制不佳組與控制良好組臨床資料的比較Table2 Comparison of clinical data between the control of glucose not good group and the control of glucose good group

表3 3組甲狀腺激素水平的比較(±s)Table3 Comparison of thyroid hormones level among three groups

表3 3組甲狀腺激素水平的比較(±s)Table3 Comparison of thyroid hormones level among three groups

注:T4=四碘甲腺原氨酸，T3=三碘甲腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離四碘甲腺原氨酸，F(xiàn)T3=游離三碘甲腺原氨酸，TSH=促甲狀腺激素;與正常對(duì)照組相比，△P ＜0.001，*P ＜0.05; 與控制良好組相比，●P ＜0.05

組別 例數(shù) T4(nmol/L) T3(nmol/L) TSH(uIU/L) FT4(pmol/L) FT3(pmol/L)控制不佳組 120 87.24±15.19 1.28±0.24△● 1.64±1.07 14.89±2.31 3.75±0.51△●控制良好組 120 86.89 ±16.79 1.37 ±0.23* 2.01 ±1.21 14.58 ±1.97 3.94 ±0.47*正常對(duì)照組 120 86.52 ±14.95 1.49 ±0.26 1.67 ±1.06 14.73 ±2.31 4.13 ±0.55 F 值0.968 0.000 0.126 0.740 0.000 0.032 10.948 2.095 0.301 8.460 P值

2.4 雙變量相關(guān)分析 對(duì)240例T2DM患者 (控制不佳組+控制良好組)進(jìn)行Spearman雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3與FPG、GA、HbA1c及病程呈線性負(fù)相關(guān) (r值分別為 -0.182、 -0.205、 -0.264 及 -0.368，P ＜ 0.05);T3 亦與FPG、GA、HbA1c及病程呈線性負(fù)相關(guān) (r值分別為-0.202、-0.215、 -0.245 及 -0.266，P ＜0.05)。FT3 及 T3 與年齡、SA及BMI無明顯相關(guān)性 (P＞0.05)。

2.5 多元逐步回歸分析 對(duì)240例T2DM患者進(jìn)行以T3及FT3為因變量，F(xiàn)PG、GA、HbA1c、病程、年齡、胰島素治療、口服藥治療、SA及BMI為自變量的多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，病程是影響FT3及T3的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (OR值分別為-0.002、 -0.001，P=0.000);HbA1c是影響 FT3 及 T3 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (OR值分別為-0.072、-0.0235，P=0.001)。

3 討論

本研究結(jié)果表明，即使T2DM患者的甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，其T3及FT3較正常人群仍偏低，同時(shí)與FPG、HbA1c、GA及病程呈負(fù)相關(guān)。此前觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病患者會(huì)有低T3綜合征，此種改變是因?yàn)楦哐菚r(shí)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，可使5′-脫碘酶活性下降、甲狀腺激素水平及活性減低;同時(shí)，機(jī)體代謝紊亂可影響甲狀腺濾泡細(xì)胞的能量利用，致碘泵功能障礙，甲狀腺對(duì)TSH的反應(yīng)性降低，影響甲狀腺激素的合成［6］。本研究結(jié)果顯示，雖然血糖得到良好控制的T2DM患者較血糖未得到控制的T2DM患者的T3、FT3有所恢復(fù)，但較正常人群T3、FT3仍低。同時(shí)在T2DM患者未出現(xiàn)低T3綜合征之前，已有T3及FT3不同程度的下降。提示除上述原因外可能還存在諸多不可逆或無法通過血糖控制來改變的因素，參與了糖尿病對(duì)甲狀腺功能的影響。近年的一些研究、發(fā)現(xiàn)亦支持此觀點(diǎn)。有研究顯示糖尿病是一種炎癥性疾?。?］，糖尿病的炎癥反應(yīng)使糖尿病患者體內(nèi)白介素-1、白介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子增多［8-9］，抑制TSH、T3及甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放等過程，炎癥因子還能降低T3與核受體的結(jié)合能力［10-11］。

另外，本研究結(jié)果顯示T2DM患者的T3及FT3除病程外，與HbA1c相關(guān)性最好，GA次之，與FPG雖有相關(guān)性，但較前兩者差?？紤]可能是由于FPG受到的影響因素多，穩(wěn)定性差，不能反映長(zhǎng)時(shí)間血糖變化情況。GA也只能反映近2～3周的血糖情況，但甲狀腺激素代謝周期長(zhǎng)，一般需數(shù)周時(shí)間 (T4的血漿半衰期為7 d，加之甲狀腺內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放又需要大約2周時(shí)間)［12］，故也不能完全反映血糖對(duì)甲狀腺激素的影響。而HbA1c反映近2～3個(gè)月的血糖情況，長(zhǎng)于甲狀腺激素代謝周期，相對(duì)能較好地反映血糖對(duì)甲狀腺激素的影響。本研究結(jié)果還顯示，T2DM患者T3及FT3隨病程的延長(zhǎng)而下降?？紤]可能是由于病程長(zhǎng)的糖尿病患者胰島細(xì)胞功能衰竭更為嚴(yán)重，更易出現(xiàn)急性及慢性并發(fā)癥，而其代謝紊亂、組織缺氧、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，導(dǎo)致直接或間接從下丘腦-垂體-細(xì)胞T3受體等多種途徑對(duì)甲狀腺功能的影響更為嚴(yán)重。

隨著糖尿病患者血糖持續(xù)性的升高及機(jī)體代謝紊亂時(shí)間的延長(zhǎng)，其甲狀腺功能受到的影響逐漸加大，其中以T3及FT3的下降最為明顯，進(jìn)一步有可能會(huì)發(fā)展成為亞臨床甚至是臨床型甲減，同時(shí)甲狀腺功能的紊亂也會(huì)催生其他甲狀腺疾病的發(fā)生。不僅如此，T3及FT3的下降會(huì)對(duì)機(jī)體的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)等物質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響，加重糖尿病患者的代謝紊亂，造成血脂、血糖的進(jìn)一步升高，能量利用的進(jìn)一步障礙，從而形成糖尿病與甲狀腺功能之間的惡性循環(huán)。并且，由上述過程我們可以推測(cè)甲狀腺功能的紊亂很有可能參與了糖尿病某些并發(fā)癥的形成及加重過程。至于糖尿病伴甲狀腺功能紊亂的患者是否需要甲狀腺激素干預(yù)以打破其惡性循環(huán)，是個(gè)值得探討的課題。

綜上所述，T2DM患者的甲狀腺激素T3及FT3已有不同程度降低，其T3及FT3甲狀腺激素水平能夠反映2型糖尿病患者糖代謝紊亂程度，對(duì)2型糖尿病患者病情及預(yù)后的評(píng)估具有一定臨床意義。

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12 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國(guó)甲狀腺疾病診治指南［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46(10):876-882.