厲 平，李 雪，王子楠，姜冉華，李 亮，劉 聰，李玲

對糖尿病前期 (pre－diabetes)患者進行生活方式干預等將極大減少其進展為2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)的幾率［1］，而以往研究多將關注的重點放在中老年人群，近年來隨著青少年T2DM患者的日益增多，如何早期識別糖尿病前期階段的青少年并及時干預已經(jīng)成為刻不容緩的新課題。與中老年人群不同的是，傳統(tǒng)口服葡萄糖耐量試驗 (oral glucose tolerance test，OGTT)的兩次靜脈采血方法難以得到學生和家長的配合，使得大規(guī)模流行病學調查難以實施。2010年美國糖尿病協(xié)會 (american diabetes association，ADA)將糖化血紅蛋白 (hemoglobin A1c，HbA1c)和空腹血漿血糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)列為與OGTT并存的糖尿病前期的診斷標準［2］，為空腹一次性采血篩查血糖異常人群提供了可行性。這一新標準在我國青少年人群中的適用性如何?它對青少年血糖異常人群的診斷與世界衛(wèi)生組織 (WHO)在1999年提出的OGTT標準之間是否有很好的一致性?目前尚不清楚。本研究旨在探索ADA 2010年糖尿病前期診斷標準在我國青少年人群中的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 調查對象 以分層整群抽樣的方式抽取遼陽市初中和高中學生 (13～16歲)3 236例為調查對象。

1.2 方法 向被調查的學生發(fā)放生活方式和糖尿病家族史等問卷進行調查，對其中取得學生家長或監(jiān)護人簽署知情同意書者 (933例)采血進行初篩，然后對于FPG或者Hb異常的學生經(jīng)再次取得家長或監(jiān)護人同意后進行OGTT。兩項試驗間隔2～3周，期間受試學生的生活方式保持不變。本研究經(jīng)遼陽市教委及中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2.1 初篩 受試學生測試前夜從20:00開始禁食，于次日晨7:00～8:00采靜脈血。采血前由同一人分別測定受試學生的身高、體質量、腰圍、臀圍，計算體質指數(shù) (BMI)、腰臀比 (腰圍/臀圍)。受試學生靜坐5 min后測右上肢肱動脈血壓 (測2次取平均值)。每位受試學生的空腹靜脈血于遼陽市糖尿病醫(yī)院化驗室立即離心 (1 h以內)，離心后2 h內采用葡萄糖氧化酶法測定FPG水平 (Olympus400全自動生化分析儀);用于Hb檢測的血漿于當日送至中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院中心化驗室檢測，采用高效液相色譜法，檢測機器為Bio－Rad D－10(美國伯樂公司生產(chǎn)，通過NGSP認證)。另檢測受試學生的血脂［三酰甘油、總膽固醇、高密度酯蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度酯蛋白膽固醇 (LDL－C)］和尿酸水平，均在Olympus400全自動生化分析儀上進行。

1.2.2 OGTT 試驗前3 d保持相對穩(wěn)定的飲食攝入，碳水化合物攝入量維持在200 g/d以上。晨7:00～8:00開始采靜脈血，行OGTT。將OGTT檢測的FPG與初篩時的FPG取平均值獲得平均FPG;葡萄糖負荷后2 h測靜脈血漿血糖，即2 hPG(采用葡萄糖氧化酶法在Olympus400全自動生化分析儀上檢測)。

1.3 診斷標準 初篩時依據(jù)2010年ADA標準，符合以下兩者之一即可診斷為糖尿病前期:Hb5.7% ～6.4%，F(xiàn)PG(5.6～6.9)mmol/L。

OGTT時，采用1999年WHO診斷標準，符合以下兩者之一者被診斷為糖尿病前期:平均FPG(6.1～6.9)mmol/L，2 hPG＜7.8 mmol/L者為空腹血糖升高 (impaired fasting glucose，IFG);FPG ＜6.1 mmol/L，2 hPG(7.8～11.0)mmol/L者為糖耐量減低 (impaired glucose tolerance，IGT)。

將初篩結果與OGTT結果相對照，以確認ADA 2010年標準對糖尿病前期的診斷與傳統(tǒng)WHO 1999年標準診斷的一致程度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量數(shù)據(jù)用 (±s)表示，在兩個獨立樣本之間采用t檢驗，組間均值比較采用ANOVA方差分析，LSD法進行兩兩比較;符合偏態(tài)分布的連續(xù)性變量數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，兩個獨立樣本檢驗采用Mann－Whitney U非參數(shù)分析。分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗。根據(jù)初篩結果，繪制評估Hb對FPG升高的診斷能力的受試者工作特性 (receiver operating characteristic，ROC)曲線及評估FPG對Hb升高的診斷能力的ROC曲線，計算各自曲線下面積 (area under the curve，AUC)。

2 結果

2.1 初篩結果 根據(jù)ADA 2010年標準，933例青少年中，Hb和FPG均正常者720例 (正常組)，糖尿病前期213例(22.8%)，其中Hb升高診斷為糖尿病前期者164例 (占77.0%，Hb診斷組)，F(xiàn)PG升高診斷為糖尿病前期者59例(占27.7%，F(xiàn)PG診斷組)，包含10例 (4.7%)Hb和FPG同時升高者。無論是Hb診斷組還是FPG診斷組，女性比例均顯著低于正常組 (P＜0.01，見表1)。933例受試學生均不符合糖尿病診斷標準。

當以Hb作為連續(xù)性變量做ROC曲線來評估Hb對FPG升高的識別能力時，AUC=0.50(P=0.970，見圖1)，提示Hb根本無法作為鑒別FPG升高人群的診斷工具。而當以FPG作為連續(xù)性變量做ROC曲線來評估FPG對Hb升高的診斷能力時，AUC=0.56(P=0.023，見圖2)，提示FPG可以作為鑒別HbA1c升高人群的診斷工具，但診斷能力有限。

表1 ADA 2010年標準初篩結果及各組基本臨床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

表1 ADA 2010年標準初篩結果及各組基本臨床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

注:與正常組 (Hb＜5.7%且FPG＜5.6 mmol/L)比較，*P＜0.01

例數(shù) 年齡(歲)女性(%)FPG(mmol/L)HbA1c(%)HbA1c ＜5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 720 13.8±1.5 49.6 4.67±0.41 5.34±0.21 FPG(5.6～6.9)mmol/L 49 12.6±0.9*37.3*5.95±0.34*5.34±0.22 HbA1c≥5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 154 13.9±1.5 39.6*4.76±0.39*5.80±0.13*FPG(5.6～6.9)mmol/L 10 13.6±1.5 40.0*5.98±0.32*5.80±0.12*

圖1 Hb診斷標準 (ADA 2010年)下FPG升高的ROC曲線Figure1 ROC curve for Hb to identify impaired fasting glucose diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

圖2 FPG診斷標準 (ADA 2010年)下Hb升高的ROC曲線Figure2 ROC curve for FPG to identify increased glycohemoglobin diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

2.2 OGTT結果 213例經(jīng)初篩診斷為糖尿病前期 (ADA 2010標準)的青少年中，91例同意進行OGTT，其中68例來自Hb診斷組，27例來自FPG診斷組(包括Hb和FPG同時升高者4例)。OGTT結果顯示，68例Hb診斷者中僅有18例 (26.5%)經(jīng)確認為IGT或IFG，即符合WHO 1999年糖尿病前期診斷標準;而27例FPG診斷者中有20例 (74.1%)符合這一標準。可見，F(xiàn)PG診斷組的一致程度顯著高于Hb診斷組 (P＜0.01，見表2)。91例經(jīng)OGTT未發(fā)現(xiàn)糖尿病患者。

2.3 單純Hb升高組的臨床特征及生化指標 OGTT結果顯示，68例經(jīng)Hb診斷的糖尿病前期者有50位均被WHO 1999年標準排除，作為單純H升高組 (即Hb＞5.7%但OGTT正常)。我們將其基本臨床特征、生化指標與初篩中的正常組 (Hb＜5.7%，F(xiàn)PG＜5.6 mmol/L)進行比較，發(fā)現(xiàn)單純Hb升高組的女性患者比例較正常組顯著降低，而糖尿病家族史陽性比例、腰臀比、初篩FPG水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、血尿酸水平均顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表3)。提示單純Hb升高者即使糖耐量完全正常，仍然存在較多的腹部脂肪堆積和血糖、血脂、尿酸等代謝異常。

3 討論

ADA將Hb納入到糖尿病前期的診斷標準，使青少年糖尿病高危人群的篩查工作大為簡化，如果診斷價值確切的話無疑將為大規(guī)模流行病學調查提供新的契機。但是本研究的結果顯示，在中國東北地區(qū)青少年群體中，依照WHO 1999年的診斷標準衡量，Hb標準并不具備對糖尿病前期的診斷能力，由Hb所診斷的糖尿病前期者絕大多數(shù)都將被OGTT檢查結果否定;相比之下，F(xiàn)PG對糖尿病前期的診斷能力明顯優(yōu)于Hb，與OGTT標準之間有更好的一致性。

與FPG或者OGTT相比，Hb理論上具有明顯的優(yōu)越性，它能反映個體血糖狀態(tài)的全貌，具有更少的生物變異度，檢測前標本穩(wěn)定性更高，而且無需空腹和多次采血，對患者和臨床醫(yī)師來說更易于接受。隨著Hb檢測方法共識的達成［1］，國際專家委員會報告 (International Expert Committee Report，IECR)［3］建議將 Hb與 FPG 及 OGTT 共同作為糖尿病和糖尿病前期的診斷指標，并且在2010年ADA指南中得到明確采用。但是該指南并未提到這3種診斷標準應該彼此獨立還是應該聯(lián)合應用，這就造成3者之間完全可能出現(xiàn)矛盾結果［1］。例如本研究中，按照 ADA 2010標準，Hb升高和FPG升高各自診斷不同的人群，同時符合兩種診斷標準的僅占全部糖尿病前期人群的4.7% (10例)，兩者僅有很小的重疊。當與OGTT結果相比較時，Hb結果則顯示了更差的一致性。正如IECR所預測的那樣，血糖標準和Hb標準的共存，勢必“在某些情況下讓臨床醫(yī)生陷入迷惑”［3］。

類似結果也見于成人研究。Fajans等［4］對美國人群的研究顯示，在血糖升高的早期階段即IGT階段及糖尿病初期 (OGTT證實)，超過1/3的患者Hb水平＜5.7%;我國青島學者Zhou等［5］以OGTT為標準評估Hb對糖尿病前期患者的診斷能力，發(fā)現(xiàn)AUC僅有0.47～0.51(P＜0.01)，可見其診斷價值很有限。目前針對Hb與糖尿病相關事件的研究多是以成人尤其是中老年為觀察對象，獲得Hb與糖尿病相關性死亡和心血管疾病存在密切關系證據(jù)的重要研究［6－7］都是基于成人群體，在這種背景下確立起來的HbA1c的診斷地位在對成人群體的研究中仍然存在爭議，那么此項針對青少年群體的研究得到這樣的結果也就并不很意外了。

表2 91例初篩診斷糖尿病前期者OGTT結果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

表2 91例初篩診斷糖尿病前期者OGTT結果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

注: 與HbA1c診斷組比較，*P＜0.05，△P＜0.01

組別 例數(shù) IGT或IFG符合例數(shù) 比例(%) 平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)NGT平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)HbA1c診斷組 68 18 26.5 5.67±0.45 7.88±1.275.21±0.42 6.12±0.88 FPG診斷組 27 20 74.1△ 5.92±0.32* 6.88±1.16△5.07±0.34 6.51±1.24

表3 單純Hb升高組與正常組的基本臨床特征和生化指標比較Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

表3 單純Hb升高組與正常組的基本臨床特征和生化指標比較Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

注:正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用 (±s)表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù) (四分位數(shù)間距)表示;檢驗統(tǒng)計量中，*為χ2值，△為Mann－Whitney U值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值

組別 例數(shù) 年齡(歲) 女性(%) 糖尿病家族史(%) BMI(kg/m2) 腰臀比 收縮壓(mm Hg)±27單純HbA1c升高組 50 13.2±1.2 22.0 68.0 21.8±4.3 0.83±0.06 124±16正常組 720 13.8±1.5 49.6 43.6 21.5±4.2 0.81±0.07 123檢驗統(tǒng)計量值 －0.225 －2.139 0.022 P值 0.244 ＜0.0001 0.009 0.822 0.029 0.982組別 舒張壓－1.165 14.81*10.66*(mm Hg)初篩FPG(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)HDL－C(mmol/L)LDL－C(mmol/L)尿酸(mmol/L)304.0±86.7單純HbA1c升高組 72±12 5.67±0.45 1.09(0.77～1.35) 4.71±0.85 1.06(0.73～1.27)3.33(3.26～3.51) 336.8±97.8正常組 72±14 4.67±0.41 0.92(0.67～1.27) 4.43±0.81 1.09(0.88～1.28)3.30(3.25～3.47)檢驗統(tǒng)計量值1.092 －3.041 14 683.500△ －2.012 16 457.000△17 526.000△0.275 0.006 0.033 0.040 0.340 0.805 0.004－3.198 P值

相比之下，本研究中初篩時FPG測定與OGTT結果顯示了良好的一致性，27例初篩FPG升高者中有20例 (74.1%)可以在OGTT中被確認存在血糖異常，這種一致性與美國一項針對肥胖兒童的研究所得結果相似［8］。而且本研究的ROC曲線顯示，F(xiàn)PG對Hb升高人群尚有一定的識別能力。當然，F(xiàn)PG檢測存在眾所周知的缺點，例如要求空腹采血，不僅為就診者帶來麻煩，而且難以發(fā)現(xiàn)FPG正常的IGT患者;每日空腹血糖的生物變異度較大，采血后標本缺乏穩(wěn)定性等［9］。但是在本研究中，與表現(xiàn)很差的Hb相比，F(xiàn)PG無疑是更適合青少年糖尿病前期群體的診斷工具。

但是否能就此否定Hb在青少年群體中的應用價值?目前絕大多數(shù)研究都是以OGTT結果為惟一“金標準”來評價Hb的診斷價值，而事實上我們看到，本研究中對于那些Hb升高的青少年，即使糖耐量完全正常，也仍然存在著多于常人的腹部脂肪堆積和代謝異常，這是否提示Hb仍然與未來的代謝性疾病風險之間存在關聯(lián)?對于這部分青少年也許需要更長時間的前瞻性觀察，才能回答Hb對于青少年代謝性疾病的預測作用。同時本研究的樣本例數(shù)有限，尤其是進行OGTT的樣本量較小，因此我們正著手擴大樣本以驗證以上結果。正如Lee等［10］在最近發(fā)表的一項研究中所提出的:應用HbA1c作為青少年糖尿病或者糖尿病前期的診斷標準也許為時尚早，其可靠程度尚需要更充分的證據(jù)。

近年來T2DM或者糖尿病前期的青少年患者顯著增多［11］，和我國現(xiàn)存關于青少年兒童血糖現(xiàn)狀的資料之匱乏形成鮮明對比，這與青少年群體對靜脈多次采血進行OGTT的配合困難等因素均有密切關系。因此，我國學者以往進行的相關流行病學研究不得不局限于尿糖或者空腹末梢血糖等［12－13］。本研究雖然樣本有限，但初篩顯示FPG升高的青少年即多達6.3%，還不包括潛在的另一種糖尿病前期狀態(tài)即IGT患者的比例。因此，本研究同時提醒必須對當前青少年人群的血糖狀況給予更高關注，積極為其探索一種更為準確和簡便的血糖篩查方法。

綜上所述，在我國東北地區(qū)青少年人群中，診斷糖尿病前期采用FPG標準好于Hb標準，但Hb水平增高也提示與代謝異常相關。擬進行的更大樣本和前瞻性研究也許會更好地探索這兩種標準對青少年代謝疾病的診斷價值和預測作用。

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