張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

結(jié)直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，近年國(guó)內(nèi)外報(bào)道其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1－2］。影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的因素有許多，近年來不少學(xué)者指出，生活方式及環(huán)境因素對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響不容忽視。吸煙作為一種生活習(xí)慣，對(duì)結(jié)直腸癌患者的發(fā)生發(fā)展是否存在不利影響，以及這種影響存在的機(jī)制是怎樣的?本研究通過回顧性分析119例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，探討吸煙與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2002年1月—2006年10月上海市交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院浦東分院行結(jié)直腸手術(shù)，并經(jīng)病理學(xué)診斷為原發(fā)性結(jié)直腸癌的男性患者129例，排除隨訪資料不完整及術(shù)后未行常規(guī)化療者，共收集患者119例。年齡28～68歲，中位年齡40歲;直腸癌60例，結(jié)腸癌59例。

1.2 病史資料整理 通過對(duì)119例患者病史資料的歸納整理，獲得患者的吸煙情況相關(guān)資料。術(shù)前根據(jù)是否有吸煙史將患者分為2組，吸煙組63例，吸煙史＞2年，且每天都存在吸煙行為;非吸煙組56例，術(shù)前術(shù)后均未吸煙。術(shù)后根據(jù)吸煙習(xí)慣不同將患者分為非吸煙組56例、術(shù)后繼續(xù)吸煙組39例和術(shù)后戒煙組24例。

1.3 檢測(cè)血清癌胚抗原 (CEA)及C反應(yīng)蛋白 (CRP) 患者均于手術(shù)前后空腹采集外周靜脈血5 ml，3 000 r/min，離心10 min，分離血清放入2 ml EP－Pendorf管中待測(cè)，CEA檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，用TECAN酶標(biāo)儀測(cè)定CEA的結(jié)果。波長(zhǎng)均為620 nm。CRP檢測(cè)方法采用免疫比濁法，通過我院快速CRP檢測(cè)儀器測(cè)定，由于患者術(shù)后不常規(guī)檢測(cè)CRP值，故導(dǎo)致術(shù)后 CRP值缺如。CEA參考值 ＜5 μg/L，CRP參考值＜3 mg/L。

1.4 隨訪 采用電話訪問及信訪的形式，隨訪截止時(shí)間為2009－10－14，中位隨訪時(shí)間49個(gè)月，失訪0例，隨訪率為100%。隨訪的內(nèi)容包括患者出院后的吸煙情況及患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用 (±s)表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用壽命表法計(jì)算生存率，并通過log等級(jí)檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前吸煙組與非吸煙組患者CEA及CRP水平比較 術(shù)前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 術(shù)前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

表1 術(shù)前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

注:CEA=癌胚抗原，CRP=C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) CEA(μg/L) CRP(mg/L)吸煙組63 33±76 1.12±0.78非吸煙組 56 11± 9 1.48±1.21 t 值0.27 0.34 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 術(shù)后非吸煙組、術(shù)后繼續(xù)吸煙組和術(shù)后戒煙組患者原位復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及CEA水平比較 術(shù)后繼續(xù)吸煙組原位復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較非吸煙組和術(shù)后戒煙組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);術(shù)后繼續(xù)吸煙組CEA水平較非吸煙組和術(shù)后戒煙組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 術(shù)后非吸煙組、術(shù)后繼續(xù)吸煙組和術(shù)后戒煙組患者原位復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及CEA水平比較Table2 Comparison of local recurrence rate，metastasis rate，and CEA values among postoperative non－smoking group，keep－smoking group and quit－smoking group

2.3 術(shù)后不同吸煙情況患者生存率比較 術(shù)后繼續(xù)吸煙組、術(shù)后戒煙組和非吸煙組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 術(shù)后不同吸煙情況患者生存率比較 (%)Table3 Comparison of survival rates among postoperative patients of different smoking status

3 討論

雖然眾所周知吸煙是結(jié)直腸惡性腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但是至今沒有資料確切地表明吸煙影響結(jié)直腸腫瘤患者術(shù)后放化療結(jié)果的機(jī)制究竟是什么。國(guó)外對(duì)這種機(jī)制的研究有兩種假說:一種是由Garrett提出的，他指出香煙中的尼古丁起到了轉(zhuǎn)運(yùn)人乳頭狀肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出，吸煙時(shí)煙草中的一氧化碳 (CO)也導(dǎo)致了血液中碳氧血紅蛋白的大量生成，引起組織缺氧;另一種是吸煙抑制了細(xì)胞凋亡和免疫抑制。吸煙作為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，在肺部疾病相關(guān)的腫瘤研究中已經(jīng)被廣泛地認(rèn)識(shí)，但是吸煙對(duì)于大腸疾病，特別是結(jié)直腸癌的進(jìn)展是否有影響，影響有多大，以及影響的機(jī)制是怎樣的，目前國(guó)內(nèi)研究仍比較少。本研究通過對(duì)119例結(jié)直腸癌患者依據(jù)吸煙情況進(jìn)行分類，分析其手術(shù)前后相關(guān)生理病理指標(biāo)和術(shù)后生存情況，從而對(duì)吸煙在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的影響進(jìn)行初步地探索。

腫瘤標(biāo)志物是指與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一類大分子物質(zhì)，可以從血或其他體液中檢測(cè)到，主要是大分子蛋白質(zhì)，包括腫瘤相關(guān)抗原、異位激素、酶和宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的改變，還包括腫瘤誘導(dǎo)糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大代謝的改變［3］。與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系比較密切的腫瘤標(biāo)志物主要是糖類抗原系列，其中以CEA在臨床上的敏感度和特異度較其他腫瘤標(biāo)志物高，故在治療和判斷預(yù)后中有其獨(dú)特的價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物在判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后中的價(jià)值主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面:(1)術(shù)前CEA是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道升高的術(shù)前血清CEA水平與不良預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)前血清 CEA≥5 μg/L的患者 5年生存率明顯小于CEA ＜5 μg/L的患者 (P=0.000)。根據(jù) Kanellos等［4］的研究，在手術(shù)進(jìn)行時(shí)采集的結(jié)直腸腫瘤患者腸系膜靜脈血中CEA水平不僅提示了肝轉(zhuǎn)移，同樣預(yù)測(cè)了5年生存率。(2)術(shù)后腫瘤標(biāo)志物升高提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌術(shù)后1個(gè)月內(nèi)CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg/L)表示結(jié)直腸癌有擴(kuò)散，預(yù)后不良。一般術(shù)后6周做CEA第一次復(fù)查，3年內(nèi)每3～4個(gè)月復(fù)查1次，3～5年間，每半年復(fù)查1次，5年后每年測(cè)1次，可檢測(cè)有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果顯示，吸煙患者與非吸煙患者CEA水平術(shù)前無顯著性差異，這表明吸煙對(duì)于術(shù)前所檢測(cè)的CEA的值不產(chǎn)生決定性影響。所以就本研究而言，雖然香煙中含有多種對(duì)人體有害的物質(zhì)，比如焦油、亞硝胺、一氧化碳等，都直接或間接地影響人體代謝并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但是，在術(shù)前CEA的檢測(cè)中，臨床醫(yī)生并不需要過多地考慮吸煙對(duì)CEA值的影響。吸煙對(duì)手術(shù)前后CEA值是否有影響，目前尚無明確定論，本次研究雖然得出了否定的結(jié)果，但是由于病例數(shù)較少，可能出現(xiàn)結(jié)果的偏差，所以如需證實(shí)尚需要進(jìn)一步增加病例數(shù)。

本次研究的隨訪工作進(jìn)一步將術(shù)前有吸煙習(xí)慣的患者分為術(shù)后繼續(xù)吸煙與術(shù)后戒煙者，結(jié)果顯示，術(shù)后6～12個(gè)月繼續(xù)吸煙組與術(shù)后戒煙組或非吸煙組的血清CEA水平比較有顯著性差異，而比較術(shù)后戒煙組和從不吸煙組的該項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果無顯著差異。結(jié)果提示，吸煙在術(shù)后對(duì)CEA水平存在影響，這同樣提示了吸煙可能通過影響CEA相關(guān)代謝的機(jī)制，促進(jìn)了腫瘤標(biāo)志物相關(guān)抗原的釋放，從而導(dǎo)致癌癥進(jìn)展。

近年來國(guó)內(nèi)對(duì)CRP與結(jié)腸癌發(fā)病關(guān)系分析結(jié)果表明，在結(jié)腸癌患者中，吸煙者的CRP升高大于不吸煙者［5］。CRP是肝臟合成的一種急性時(shí)相蛋白，是最敏感的炎癥指標(biāo)之一。CRP在心血管事件、內(nèi)分泌代謝性疾病、腎功能不全、腫瘤等非感染性疾患中均有非常重要的臨床意義，被認(rèn)為是該類疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一［6］。但本研究結(jié)果表明，吸煙與否對(duì)于患者術(shù)前CRP的影響無顯著差異。原因可能是CRP作為一種非特異性的診斷標(biāo)志物，其數(shù)值與炎癥、腫瘤等各種因素相關(guān)，吸煙作為影響因素之一，并未對(duì)本組患者的CRP值起到顯著影響。

Munro等［7］將284例術(shù)后接受綜合治療的結(jié)直腸癌患者分為吸煙人群、戒煙人群和不吸煙人群，并進(jìn)行了5年生存率的分析。結(jié)果顯示吸煙人群與戒煙人群、與不吸煙人群及與兩人群之和相比皆有明顯差異，而戒煙人群與不吸煙人群的對(duì)比則無顯著差異。結(jié)果提示手術(shù)治療后仍吸煙的結(jié)直腸癌患者如果能戒煙，完全可能增加其生存機(jī)會(huì)。

本研究分析了患者術(shù)后3年生存率，結(jié)果顯示三組患者3年生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是不吸煙組與術(shù)后戒煙組同術(shù)后繼續(xù)吸煙組的比較，在復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率方面都有顯著差異。這與上段所述的Munro等［7］的研究結(jié)果不完全相符，分析其原因主要是由于患者術(shù)后隨訪時(shí)間過短，而結(jié)直腸癌預(yù)后相對(duì)較好，3年內(nèi)死亡率較低，導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

術(shù)后繼續(xù)吸煙組的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率都顯著偏高，提示了吸煙在結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)展中具有重要的作用。如能在術(shù)后勸導(dǎo)患者戒煙，能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，同時(shí)提高患者的生存質(zhì)量。

吸煙在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起到的作用主要體現(xiàn)在:(1)術(shù)后繼續(xù)吸煙顯著影響患者血清CEA水平，通過影響腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)影響腫瘤的預(yù)后。(2)吸煙影響腫瘤患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，直接促使腫瘤發(fā)展。(3)吸煙對(duì)CRP的影響雖然在本次研究中沒有體現(xiàn)，但其影響仍不可忽略，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證明。

本研究中忽略了術(shù)后患者在生活中間接接觸香煙的因素，比如，患者家庭成員的吸煙、與患者接觸較頻繁的好友的吸煙情況等，這些都可以使患者接觸到香煙中的有害物質(zhì)，是在今后研究和隨訪中需要注意的因素。

雖然對(duì)于吸煙影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的機(jī)制尚不明確，醫(yī)務(wù)人員仍應(yīng)重視其在結(jié)直腸癌患者術(shù)后放化療中所起的作用，吸煙的不良作用應(yīng)當(dāng)在綜合放化療前向患者告知。更好的措施是在患者確診后即進(jìn)行長(zhǎng)期宣教，告知患者吸煙的危害，達(dá)到使患者戒煙的目的，這種宣教應(yīng)當(dāng)是持續(xù)終身的，以達(dá)到術(shù)后康復(fù)過程中患者也能遠(yuǎn)離這一危險(xiǎn)因素的目的。

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