孫建光 徐 瑋

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科 (山東濟南，250011) 2.山東淄博市第一醫(yī)院感染科

慢性乙型肝炎 (CHB)是臨床常見的感染性疾病之一，病情纏綿，證型復(fù)雜。筆者運用滋腎清肝飲聯(lián)合替比夫定治療肝腎陰虛型CHB取得一定效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例患者均來源于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診，于2008年3月-2010年3月收集，按病情輕重、就診順序隨機分為治療組和對照組。治療組30例，男20例，女10例;年齡26～60歲，平均 (47.8±9.7) 歲;病程1.2～20年，平均 (5.26±4.67) 年;其中輕度18例，中度8例，重度4例;HBeAg(+)者15例。對照組30例，男22例，女8例;年齡22～60歲，平均 (47.4±8.3) 歲;病程1.0～18年，平均 (5.23±5.13) 年;其中輕度17例，中度10例，重度3例;HBeAg(+)者17例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡分布、病程及病情輕重經(jīng)統(tǒng)計分析差異無顯著性意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照執(zhí)行中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的2000年《病毒性肝炎防治方案》和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中的有關(guān)CHB的診斷標準［1，2］，臨床診斷為慢性乙型肝炎者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］及中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會于2004年5月在湖北宜昌擬定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》制定。主癥：①頭暈?zāi)繚?②腰膝酸軟;③舌紅少津。次癥：①失眠多夢;②五心煩熱;③右脅隱痛，遇勞加重;④面色晦暗，形體消瘦;⑤女子月經(jīng)量少色暗或閉經(jīng);⑥脈細。

辨證要求：①具備所有主癥者，即屬本證;②具備主癥3項中的任何兩項及次癥4項中的任何兩項者，即屬本證;③具備主癥3項中的任何1項及次癥4項中的任何3項者，即屬本證;④具備所有次癥者，即屬本證。

1.2.3 納入標準 符合西醫(yī)慢性乙型肝炎診斷標準和中醫(yī)辨證為肝腎陰虛型標準;HBV DNA≥105拷貝/ml，2×ULN(正常值上限)≤ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)≤10×ULN，TBil(總膽紅素) ＜5×ULN;未使用過其他抗病毒藥物;年齡在18～65歲之間。

1.2.4 排除標準 合并其他病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化、肝癌及腎功能不全的患者;妊娠、哺乳期的婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 滋腎清肝飲聯(lián)合替比夫定。替比夫定 (商品名：素比伏)600mg/次，1次/d口服，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：600mg/片×7片/盒。滋腎清肝飲：枸杞子、女貞子、旱蓮草、沙苑子各15g，柴胡9g，薏苡仁、車前草、白花蛇舌草、板藍根各30g，茵陳24g，敗醬草20g(諸藥材均購自山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診中藥房，由本院制劑室統(tǒng)一水煎制成400ml，分兩袋包裝，早晚加溫后分服)。

1.3.2 對照組 替比夫定 (素比伏)，具體劑量、服法、制藥公司、規(guī)格均同治療組。

1.3.3 輔助治療 出現(xiàn)下列情況之一者：①TBil持續(xù)上升＞85.5μmol/L，②白蛋白 (Alb) ＜32g/L，③PTA(凝血酶原活動度) ＜70%，酌情給予還原型谷胱甘肽、Alb或收住院治療，并將其作為生化指標無效病例統(tǒng)計。

1.3.4 療程 12周為1個療程，治療周期內(nèi)如出現(xiàn)應(yīng)答，則進入下1個療程;療程結(jié)束時如未出現(xiàn)應(yīng)答，則根據(jù)肝功能、病毒水平等情況更改治療方案并作為無效病例納入統(tǒng)計。本課題限于條件，觀察兩療程，共24周。

1.4 觀察指標及時點

1.4.1 安全性指標 兩組患者于治療前后各檢查1次血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、腎功能;于治療的0周、4周、12周、24周各檢查記錄1次肌酸激酶 (CK)。

1.4.2 療效評定指標 ①臨床證候：臨床證候按無、輕、中、重劃分，于治療的0周、4周、12周、24周各檢查記錄1次。②生化指標：ALT、AST(天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、TBil、Alb于治療的0周、4周、12周、24周各檢查記錄1次。③免疫學(xué)指標：CD4+、CD8+、CD4+/CD8+于0周、12周、24周各檢查記錄1次。④病原學(xué)指標：各組患者血清HBV DNA定量、HBV-M(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb) 于治療0周、12周、24周各檢查記錄1次。

1.5 療效評定標準

1.5.1 綜合療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002試行)》［3］及相關(guān)文獻制定：顯效：臨床癥狀消失;肝功能恢復(fù)正常;HBV DNA、HBeAg、HBsAg均陰轉(zhuǎn);有效：臨床癥狀明顯改善;肝功能檢測正常或較治療前異常值下降50%以上;HBV DNA、HBeAg、HBsAg有1項陰轉(zhuǎn);無效：未達到上述標準者。

1.5.2 中醫(yī)臨床證候療效評價 臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分下降≥95%;顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%;無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：計算公式 (尼莫地平法)為：〔(治療前積分-治療后積分) ÷治療前積分〕×100%。

1.5.3 生化指標療效評價 顯效：ALT、AST、TBil檢測正常;有效：ALT、AST、TBil較治療前下降幅度在50%以上而未完全正常;無效：未達到有效標準或反而升高者。

1.5.4 抗病毒應(yīng)答評價 完全應(yīng)答：治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不到 (PCR法)，HBeAg陽性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA＜105拷貝/ml，HBeAg陽性CHB患者無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;無應(yīng)答：未達到以上應(yīng)答者。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用±s表示，兩組計量資料的比較采用t檢驗、秩和檢驗;計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗;等級資料采用Ridit分析等。

2 治療結(jié)果

2.1 兩組患者綜合療效比較 治療組有效21例，無效9例，總有效率為70.00%;對照組分別為16例、14例、53.33%。兩組總有效率比較，差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后臨床證候變化情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床證候變化比較(±s)

表1 兩組患者治療前后臨床證候變化比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后同時段比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 脅痛 困倦乏力 失眠多夢 腰膝酸軟 頭暈?zāi)繚?五心煩熱治療組 治療前 1.47 ±0.68 1.03 ±0.81 1.07 ±0.69 0.47 ±0.57 0.87 ±0.51 0.33 ±0.48(n=30) 治療4 周 0.53 ±0.57＊＊△ 0.37 ±0.49＊＊ 0.40 ±0.50＊＊△△ 0.17 ±0.38＊＊△ 0.17 ±0.38＊＊△ 0.10 ±0.31*治療12 周 0.33 ±0.48＊＊ 0.27 ±0.45＊＊ 0.33 ±0.48＊＊ 0.10 ±0.31＊＊ 0.10 ±0.31＊＊ 0.10 ±0.31*治療24 周 0.27 ±0.45＊＊ 0.17 ±0.38＊＊ 0.30 ±0.47＊＊ 0.03 ±0.18＊＊ 0.07 ±0.25＊＊ 0.10 ±0.31*對照組 治療前 1.43 ±0.68 1.10 ±0.80 1.10 ±0.66 0.50 ±0.51 0.73 ±0.58 0.33 ±0.48(n=30) 治療4 周 0.90 ±0.66＊＊ 0.60 ±0.67＊＊ 0.93 ±0.58* 0.40 ±0.50 0.47 ±0.51＊＊ 0.23 ±0.43治療12 周0.53 ±0.51＊＊ 0.30 ±0.47＊＊ 0.73 ±0.45＊＊ 0.23 ±0.43＊＊ 0.26 ±0.45＊＊ 0.17 ±0.38*治療24 周 0.27 ±0.45＊＊ 0.17 ±0.38＊＊ 0.70 ±0.47＊＊ 0.13 ±0.35＊＊ 0.23 ±0.43＊＊ 0.13 ±0.35*

從表1可見，治療組患者經(jīng)治療后證候的消失與改善十分明顯，而且起效時點明顯早于對照組。治療4周時，治療組患者癥候群均有明顯改善，而對照組患者腰膝酸軟、五心煩熱無明顯改善，兩組間在失眠多夢、脅痛、腰膝酸軟、頭暈?zāi)繚母纳粕喜町愑酗@著性意義 (P＜0.05或P＜0.01);治療12周時，對照組患者在腰膝酸軟、五心煩熱的改善上才顯現(xiàn)療效;治療24周時，兩組患者證候均有明顯改善。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 見表2。

表2 兩組患者治療24周中醫(yī)證候療效比較［n(%)］

2.4 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化的比較

從表3可見，兩組患者在治療4周、12周、24周時ALT、AST、TBil均有明顯改善 (P＜0.01)，而對Alb均無明顯療效(P＞0.05)。兩組比較，治療 12周、24周時治療組患者ALT、AST、TBil的改善明顯優(yōu)于對照組，其中24周時對AST、TBil的改善更明顯 (P＜0.01)，對ALT的改善亦優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。

2.5 兩組患者治療后HBV DNA載量下降值及陰轉(zhuǎn)情況 見表4。

表4 兩組患者治療后HBV DNA載量下降值及陰轉(zhuǎn)情況比較

治療前治療組與對照組HBV DNA載量基線值分別為(6.27 ±1.52)log10copies/ml、(6.25 ± 1.39)log10copies/ml，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療12、24周后，兩組患者HBV DNA載量均明顯下降;24周時治療組患者HBV DNA載量下降值與對照組相比差異有顯著性意義 (P＜0.05)。兩組患者治療后同時段HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.6 兩組患者治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況 見表5。

表5 兩組患者治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率比較 (%)

2.7 兩組患者治療24周后抗病毒應(yīng)答率比較 治療組完全應(yīng)答8例，部分應(yīng)答18例，無應(yīng)答4例，總應(yīng)答率為86.67%;對照組分別為6例、13例、11例、63.33%。24周抗病毒總應(yīng)答率治療組優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。

2.8 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標比較 見表6。

表6 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標的比較(±s)

表6 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標的比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療24周比較，△P＜0.05

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+治療組 治療前60.68 ±3.29 28.42 ±2.32 31.18 ±2.43 0.92 ±0.09(n=30)治療24周68.11 ±2.22＊△35.69 ±1.97＊△28.72 ±1.40＊△1.34 ±0.07＊△對照組 治療前61.06 ±3.62 28.44 ±2.27 31.57 ±3.13 0.91 ±0.12(n=30)治療24周66.22 ±2.33*30.82 ±1.86*29.90 ±1.75*1.19 ±0.11*

從表 6可見，治療 24周后兩組患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯升高，而CD8+明顯降低。經(jīng)統(tǒng)計，兩組患者免疫學(xué)指標均有改善 (P＜0.05)，治療組明顯優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。

2.9 藥物不良反應(yīng)分析 治療前后對全部60例患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能、CK、心電圖等安全性指標的檢查結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)處理，未見明顯異常。在臨床試驗過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者。

3 討論

CHB患者感染HBV后病毒持續(xù)復(fù)制，啟動和誘發(fā)機體免疫清除能力而導(dǎo)致肝臟損害。因此，治療目的為最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間，其中抗病毒治療是關(guān)鍵［2］。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有特異而高效的抗 HBV活性，具有療效快、口服方便、使用較安全等優(yōu)點，已被廣泛用于CHB的治療。但與其他抗HBV藥物一樣，面臨耐藥、變異、復(fù)發(fā)等問題，使其在臨床應(yīng)用上受到一定的限制。近年來用中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療CHB有了較好的療效，可促進患者肝功能的恢復(fù)，增強機體免疫調(diào)節(jié)功能，提高抗病毒療效，減少藥物毒副作用及耐藥性的產(chǎn)生等。本研究通過替比夫定聯(lián)合滋腎清肝飲治療肝腎陰虛型CHB，不僅能夠較早改善其癥狀、減輕其痛苦，更好地改善肝功能，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率;而且能夠調(diào)節(jié)免疫，提高抗病毒的總體應(yīng)答率。治療中未見明顯不良反應(yīng)。提示兩者聯(lián)用具有良好的臨床療效及安全性，是一種較好的中西醫(yī)結(jié)合抗病毒方案。

中醫(yī)學(xué)認為，CHB患者由于濕熱疫毒入侵，久羈、壅遏、蘊結(jié)于肝，以致肝體失養(yǎng)，肝用失調(diào)。子病及母，日久及腎，或素體腎虧，水不涵木，最終肝腎陰虛，肝腎同病，導(dǎo)致病情虛實夾雜，正虛邪戀，疫毒膠結(jié)，病情遷延難愈。因此，肝腎陰虛、疫毒蘊結(jié)是CHB中后期的重要病機。臨證治療應(yīng)以滋補肝腎、利濕解毒為主要大法。方中枸杞子、女貞子、沙苑子補益肝腎，滋水涵木;茵陳、敗醬草、車前草、白花蛇舌草、板藍根等清肝解毒、利濕祛邪;配以旱蓮草滋陰涼血，柴胡條達肝氣，薏苡仁化濕和中。諸藥相伍，既滋腎陰、補肝體;又清余邪、調(diào)肝用，清補兼施，動靜相和，具有補而不滯，滋而不膩，清利而不傷陰，祛邪而不傷正之特點。另有現(xiàn)代藥理研究證實，方中枸杞子、女貞子、沙苑子、茵陳、敗醬草、車前草等藥物具有增強機體非特異性免疫、抗炎保肝及抗病毒等功能［4～10］。

由于觀察時間較短，滋腎清肝飲聯(lián)合替比夫定治療肝腎陰虛型CHB總有效率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率與對照組比較，差異尚無顯著性意義，但也顯現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢。至于遠期療效及停藥后是否有長期抑制病毒作用尚有待進一步觀察。

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