卓文燕 楊建豪 解立樺 歐興義 周 武 陳 玲 陳 超

1）暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬珠海醫(yī)院（珠海市人民醫(yī)院） 珠海 519000 2）中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 珠海 519000

首次腦梗死后6個月內(nèi)是腦梗死復(fù)發(fā)危險性最高的階段［1］，尋找能監(jiān)測腦梗死復(fù)發(fā)前期的生化指標(biāo)，以便及時進(jìn)行積極的預(yù)防干預(yù)，是神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域探索的熱點(diǎn)之一。我院就急性腦梗死患者發(fā)病2 d內(nèi)、2周、3個月及6個月血漿基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）水平與再發(fā)腦梗死的關(guān)系進(jìn)行了研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 急性腦梗死組52例，為2008－12～2010－05我院神經(jīng)內(nèi)科收住的首次急性腦梗死患者，發(fā)病24 h內(nèi)入院，符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部病例均經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實(shí)，并明確其梗死部位，根據(jù)臨床及影像學(xué)將腦梗死分成動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腔隙性腦梗死，并簽署隨訪知情同意書。所有研究對象均排除心源性腦栓塞或其他原因的腦栓塞、心房顫動、肝腎功能不全、外周血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病及血液系統(tǒng)等疾病。男29例，女23例，年齡38～75歲，平均（62.4±11.3）歲；高血壓34例，高脂血癥24例，2型糖尿病25例。對照組共20例，同期本院健康體檢人員，男12例，女8例，年齡48～75歲，平均（61.2±7.5）歲。2組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 首發(fā)急性腦梗死患者入院即進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分，根據(jù)NI HSS進(jìn)行評分。采用彩色多普勒超聲對患者雙側(cè)頸動脈進(jìn)行檢查，同時對腦梗死的危險因素，如吸煙、血壓、血糖及血脂等進(jìn)行評估?；颊呷朐汉蟮?天清晨空腹采靜脈血測定MMP－9。出院后高血壓、糖尿病、高血脂等均以藥物進(jìn)行控制，此外，還需正規(guī)服用抗血小板聚集藥物。采用電話、信件及門診方式隨訪6個月，在第3和第6個月復(fù)查 MMP－9。如復(fù)發(fā)立即到我院就診，復(fù)發(fā)后即進(jìn)行NI HSS評分，24 h內(nèi)進(jìn)行雙側(cè)頸動脈彩色多普勒超聲檢查和血漿MMP－9復(fù)查。

1.3 血漿MMP－9測定 分別在入組腦梗死患者發(fā)病2 d、14 d、3個月、6個月采空腹靜脈血5 mL，對照組采集清晨空腹血1次，肝素鈉抗凝，于30 min內(nèi)3000 r／min離心10 min，提取血漿，置－30℃冰柜中保存待查。MMP－9采用ELISA法測定，試劑盒由美國R＆D Systrem公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料運(yùn)用SPSS 10.0軟件包處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，兩獨(dú)立樣本的比較用t檢驗(yàn)，多個獨(dú)立樣本的比較用單因素方差分析。腦梗死發(fā)病2 d內(nèi)血漿MMP－9與臨床神經(jīng)功能缺損程度評分的相關(guān)性采用等級相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪6個月，脫失病例3例，腦梗死復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率6.12%，1例在首次發(fā)病4個月復(fù)發(fā)，2例在首次發(fā)病5個多月復(fù)發(fā)，發(fā)病3個月時監(jiān)測血漿MMP－9水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

腦梗死發(fā)病2 d內(nèi)的血漿MMP－9水平顯著高于發(fā)病2周后（P＜0.01）和對照組（P＜0.01）。發(fā)病2周后血漿MMP－9水平高于對照組（P＜0.05），發(fā)病3、6個月時血漿MMP－9水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組的血漿MMP－9水平 （±s，μg／L）

表1 各組的血漿MMP－9水平 （±s，μg／L）

注：與對照組比較，a P＜0.01；與對照組比較，b P＜0.05；與對照組比較，c，d P＞0.05

組別 n MMP－9 20 56.83±50.37急性腦梗死組發(fā)病2 d內(nèi) 52 121.23±81.13 a發(fā)病2周 52 87.01±54.23 b發(fā)病3個月 49 62.22±45.23 c發(fā)病6個月 49 60.32±39.09 d對照組

腦梗死神經(jīng)功能缺損程度評分與腦梗死發(fā)病2 d內(nèi)血漿 MMP－9水平呈正相關(guān)（r＝0.769，P＜0.01）。

3 討論

腦梗死的復(fù)發(fā)相當(dāng)普遍，謝淑萍等［2］回顧以往27 a在宣武醫(yī)院就診的12679例腦血管病患者的資料，腦梗死的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，腦梗死復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者已有的神經(jīng)功能障礙加重，并使病死率明顯增加。首次腦梗死后6個月內(nèi)是腦梗死復(fù)發(fā)危險性最高的階段［1］，所以在腦梗死首次發(fā)病后有必要盡早開展二級預(yù)防工作。

我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即使針對腦梗死病人的危險因素進(jìn)行了藥物和行為干預(yù)，仍有一定比例的患者腦梗死復(fù)發(fā)，特別是在首次腦梗死后6個月內(nèi)。如何能夠準(zhǔn)確評估再發(fā)腦梗死風(fēng)險，篩查出能監(jiān)測腦梗死復(fù)發(fā)前期的臨床指標(biāo)，尋找到能監(jiān)測腦梗死復(fù)發(fā)前期的生化指標(biāo)，并及時進(jìn)行臨床干預(yù)，對降低腦梗死的復(fù)發(fā)率具有深刻的醫(yī)療效應(yīng)和長遠(yuǎn)的社會效益。

基質(zhì)金屬蛋白酶類（matrix metalloproteinase，MMP）是一組與鋅結(jié)合，分解胞外基質(zhì)的糖蛋白酶類，MMP－9是MMP家族成員之一。MMP－9主要由巨噬／泡沫細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞以前酶原形式分泌，激活后轉(zhuǎn)變成活性酶降解膠原、彈性蛋白等，破壞粥樣斑塊纖維帽的完整性，導(dǎo)致斑塊易于破裂［3］。近年報道，頸動脈粥樣斑塊破裂、繼發(fā)性血栓形成導(dǎo)致血栓性頸動脈閉塞和（或）血栓栓塞是缺血性腦血管病的主要機(jī)制之一［4－5］。炎癥反應(yīng)在粥樣斑塊易損、破裂中發(fā)揮重要作用。Alvarez等［6］報道缺血性腦血管病患者M(jìn)MP－9含量高于無癥狀患者，不穩(wěn)定頸動脈斑塊組MMP－9含量高于穩(wěn)定型頸動脈斑塊組。Loftus等［7］報道MMP－9缺血性腦血管病發(fā)作時間＜1個月患者斑塊MMP－9含量、活性、斑塊破裂發(fā)生率均高于另外組。丁士芳等［8］報道急性腦血管病患者M(jìn)MP－9含量明顯高于頸動脈硬化無癥狀患者，認(rèn)為MMP－9在頸動脈粥樣斑塊破裂導(dǎo)致急性腦梗死中發(fā)揮作用。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者發(fā)病2 d內(nèi)血漿MMP－9水平明顯升高，發(fā)病2周時血漿MMP－9水平仍高于正常，表明MMP－9的高低與急性腦梗死的臨床病程有關(guān)。以腦梗死患者的NIHSS評分來反映神經(jīng)功能缺損程度，即患者的神經(jīng)功能缺損程度愈重，病情愈重。這與以往的一些文獻(xiàn)報道類似［9－10］。病情越重，梗死灶炎性反應(yīng)越強(qiáng)烈，血清MMP－9水平也越高，提示血漿 MMP－9水平的高低反映急性腦梗死病情的輕重。但我們發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3個月和6個月時監(jiān)測血漿MMP－9水平與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨診發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)病例在復(fù)發(fā)前1～2個月血漿MMP－9水平亦無明顯增高，考慮頸動脈粥樣斑塊破裂、繼發(fā)性血栓形成是急性過程，提示血漿MMP－9可能不能作為監(jiān)測腦梗死復(fù)發(fā)前期的生化指標(biāo)。

綜上所述，我們了解到MMP－9在腦梗死發(fā)病早期腦實(shí)質(zhì)炎性損傷的病理過程中起著十分重要的作用，而且其水平的高低與臨床病程和神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，測定血清MMP－9水平對急性腦梗死預(yù)后的判定有一定意義，但血漿MMP－9可能不能作為監(jiān)測腦梗死復(fù)發(fā)前期的生化指標(biāo)。因復(fù)發(fā)病例樣本量少，還需進(jìn)一步研究。

［1］饒明俐.《中國腦血管病防治指南》摘要（一）［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2005，5：23－25.

［2］謝淑萍，趙立杰，劉清.腦卒中的復(fù)發(fā)及病殘情況分析［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2001，4：362－364.

［3］Naghavi M，Libby P，F(xiàn)al k E，et al.Fro m vulnerable plaque to vulnerable patient：a call for new definitions and risk assessment strategies：Part［J］.Circulation，2003，108：1 772－1 778.

［4］Fisher M，Paganini－Hill A，Martin A，et al.Carotid plague pat hology：t hr o mbosis，ulceration，and str oke pat hogenesis［J］.Stroke，2005，36：253－257.

［5］Spagnoli LG，Mauriello A，Sangior gi G，et al.Extracranial t hr o mbotically active car otid plaque as a risk factor for ischemic stroke［J］.JA MA，2004，292：1 845－1 852.

［6］Alvarez B，Ruiz C，Chacon P，et al.Serum values of metalloproteinase－2 and metallopr oteinase－9 as related to unstable plaque and infla mmatory cells in patients with greater t han 70%car otidarterystenosis［J］.J Vasc Sur g，2004，40：469－475.

［7］Loft us I M，Naylor AR，Goodall S，et al.Increased matri metallopr oteinase－9 activity in unstable car otid plaques：a potential r ole in acute plaque disr uption［J］.Str oke，2000，31：40－47.

［8］丁士芳，張運(yùn)，張梅.頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性與急性腦梗死發(fā)病機(jī)制關(guān)系的臨床研究［J］.中華超聲影像學(xué)雜志，2006，15（8）：597－600.

［9］劉艷霞，袁彬，趙建華，等.頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死患者血漿MMP－9的動態(tài)監(jiān)測及臨床意義［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2010，31（16）：34－36.

［10］陶定波，姜秀麗，雷陽，等 .急性期腦梗死患者血清 MMP－9水平動態(tài)變化意義及與預(yù)后的關(guān)系［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26（2）：176－180.