查爾斯

簡介

在美國，2型糖尿病是一個愈發(fā)嚴峻的問題，為改進患者的血糖控制已經(jīng)出現(xiàn)了新的治療方案。然而，與原有療法的療效和安全性相比，該如何使用這些新的治療舉措？最近由醫(yī)療保健研究和質(zhì)量署（AHRQ）資助的調(diào)查應(yīng)該有助于臨床醫(yī)生在2型糖尿病處方用藥上做出更明智的選擇。

背景

在美國，糖尿病已被視為一種流行病，約有8%的美國人患有此病，而且多達四分之一的患者仍未被確診。在過去的20年間，糖尿病患病率翻了一番，按這樣的趨勢下去，現(xiàn)在出生的三個孩子中有一個將患有此病。根據(jù)黑人、西班牙人糖尿病的患病率，少數(shù)種族面臨著更大的威脅，例如，美國印第安婦女的患病率約為白人婦女的2～4倍。

2型糖尿病基本治療是飲食和運動，對實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)有很大的影響。在11項實驗分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)低GI飲食可使A1C數(shù)值下降0.5%。低GI飲食不僅能減少高血糖的發(fā)生，而且還可以預(yù)防低血糖。

另一個系統(tǒng)回顧和薈萃分析集中在結(jié)構(gòu)性運動訓(xùn)練對2型糖尿病人群代謝的影響。運動可使A1C均值下降0.67%，有氧運動、力量訓(xùn)練以及兩種運動結(jié)合對血糖控制有類似的效果。運動降低A1C水平存在劑量效應(yīng)，僅給予病人體力活動建議未能改變A1C指標(biāo)。另一個回顧研究還發(fā)現(xiàn)，運動可以降低血清甘油三酯水平和增加瘦體重。

盡管如此，大多數(shù)2型糖尿病患者單純依靠飲食和運動并不能實現(xiàn)A1C達標(biāo)。醫(yī)生在制定糖尿病治療方案時面臨著困難的選擇，尤其是近五年來治療藥物的數(shù)量在不斷增加。鑒于此，由醫(yī)療保健研究和質(zhì)量署資助的這項調(diào)查在糖尿病非胰島素治療的療效以及安全性方面提供了重要信息。

現(xiàn)有研究

研究者檢索了2010年4月以前發(fā)表在主要醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的文章。所有研究側(cè)重于年齡18歲以上的非妊娠成人。研究對象不包括α-糖苷酶抑制劑，由于其療效欠佳和胃腸道副作用發(fā)生率較高。此外，考來維侖（colesevelam）因為進入市場時間較短也沒有被研究。

研究期限少于3個月或者患者少于40例的從分析中排除。除了血糖控制，作者還關(guān)注于各類降糖藥的其他臨床終點，并對不良反應(yīng)進行了全面評估。

文獻檢索獲得了140例隨機對照試驗和26例觀察試驗，其中大多數(shù)在歐洲和美國進行。僅有25例試驗的糖尿病治療時間在兩年或兩年以上，95篇論文得到了制藥公司的支持，且大多數(shù)試驗排除了老年人。此外，納入研究的參與者并沒有反映成人糖尿病在美國的種族和民族差異。

不幸地是，比較不同藥物重要臨床終點的數(shù)據(jù)很少。某些研究顯示，服用二甲雙胍的全因死亡率和心血管死亡率低于磺脲類。一項納入4,447患者的臨床試驗，將心血管事件作為主要終點，對不同口服降糖藥進行了比較。羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或一種磺脲類藥物的心血管死亡、心梗或中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險不低于二甲雙胍聯(lián)合一種磺脲類藥物。羅格列酮治療引起的因心衰而住院或死亡的事件更為常見。

在2項試驗中，吡格列酮降低尿蛋白肌酐比值的幅度超過二甲雙胍。但是，目前還沒有評估糖尿病藥物對神經(jīng)病變或視網(wǎng)膜病變療效區(qū)別的高質(zhì)量研究。

大多數(shù)試驗都是基于控糖效果對不同藥物進行比較。一般來講，所有形式的單一治療均能使A1C指標(biāo)下降約1%。對這個指標(biāo)而言，二甲雙胍比DDP-4抑制劑療效更佳。

一項納入4,360名患者的研究，平均隨訪四年，發(fā)現(xiàn)羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單一治療的失效率分別是15%、21%、34%。同羅格列酮相比，二甲雙胍的心血管風(fēng)險更小。

相比于單一療法，聯(lián)合治療大約可使A1C再降低1%。一般單就血糖控制而言，無法說某一種聯(lián)合用藥優(yōu)于另一種聯(lián)合。目前有較弱的證據(jù)顯示，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1類似物降低A1C水平超過二甲雙胍聯(lián)合DDP-4抑制劑的幅度。

由于缺少降糖藥物對主要臨床事件療效的數(shù)據(jù)以及不同降糖藥降低A1C的效果類似，這些藥物的副作用變得尤為重要。在該回顧中，磺脲類可以增加體重，其程度不同于噻唑烷二酮類。GLP-1類似物可降低體重，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑對體重沒有顯著影響。

二甲雙胍可小幅降低LDL-C和TG水平，輕度增加HDL-C水平。相反，噻唑烷二酮類可以增加LDL-C水平，不過吡格列酮可能也會提高HDL-C水平。

就安全性而言，單用磺脲類發(fā)生低血糖的風(fēng)險比單用甲雙胍類增加了四倍。當(dāng)磺脲類藥物與雙胍類合用時，前者導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險進一步增加。同二甲雙胍相比，噻唑烷二酮類更易引起骨折，特別是四肢。

在隨機對照實驗的pooled分析中，與二甲雙胍和磺脲類相比，噻唑烷二酮類藥物沒有明顯地加大心衰的風(fēng)險。但是，所有研究的一個總趨勢顯示噻唑烷二酮類藥物導(dǎo)致心衰的風(fēng)險性更高。二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)非常常見，其總體發(fā)生率約達30%。

討論

目前的調(diào)查具有一定的局限性。如上所述，這些結(jié)果可能并不適用于老年人或者少數(shù)種族。大多數(shù)患者接受糖尿病治療需要數(shù)年時間，某些因素在目前的試驗中并沒有被反映出來。最后，與積極治療糖尿病相比，當(dāng)前的試驗僅限于臨床研究。納入安慰劑對照試驗可能使統(tǒng)計結(jié)果趨向或背離顯著性，特別是關(guān)于治療方案的安全性方面。

目前的研究表明，二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物。不論選擇何種藥物與二甲雙胍聯(lián)合，包括另一種口服藥或是GLP-1類似物，A1C的降幅類似。

雖然磺脲類藥物降低A1C的效果與其他藥物類似，但醫(yī)生應(yīng)該慎用這類藥物，尤其對患有冠脈疾病的患者。在一個近期納入11,000患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與格列美脲比較，較老的磺脲類藥物（如格列本脲和格列吡嗪）加重了這類患者的死亡風(fēng)險。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，在大規(guī)模研究隊列中比較這些磺脲類藥物，未見死亡風(fēng)險增加。一項來自法國的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。

由于出現(xiàn)了與低血糖相關(guān)的醫(yī)療風(fēng)險規(guī)定，在某種程度上醫(yī)生需要謹慎使用磺脲類藥物。分析了強化血糖控制的大量前瞻性研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，嚴重的低血糖增加了大血管事件和微血管事件發(fā)生風(fēng)險以及心血管和總死亡率。但是，低血糖應(yīng)歸因于這些藥物的副作用，還是僅僅應(yīng)作為不良結(jié)局高風(fēng)險的衰弱病人的一個表現(xiàn)，目前并不清楚。

糖尿病患者護理上的這些重要發(fā)現(xiàn)提出了一個更大的疑問：究竟什么是理想的治療目標(biāo)？雖然流行病學(xué)研究顯示強化控制可以更好地改善微血管和大血管病變，但是，臨床試驗并不支持這一點。此外，由于強化組相比標(biāo)準(zhǔn)組的死亡率更高，，ACCORD試驗被迫提前停止。

美國糖尿病協(xié)會、美國心臟病學(xué)會基金會和美國心臟協(xié)會做了一份值得尊敬的工作，他們分析了相互沖突的數(shù)據(jù)并為臨床醫(yī)師的日常實踐提供了準(zhǔn)則。對于大多數(shù)2型糖尿病患者，A1C指標(biāo)低于7%足夠了。并發(fā)癥高危患者，包括老年人、已確診糖尿病并發(fā)癥或心血管疾病者、有嚴重低血糖病史者，將A1C目標(biāo)定為低于7%應(yīng)尤為慎重。年輕人和健康患者，A1C指標(biāo)降低的幅度越大，糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險性越小，特別是腎病。

結(jié)論

2型糖尿病的治療并不是統(tǒng)一的，醫(yī)生需要根據(jù)患者的個人情況來制定治療計劃。同過去相比，我們了解了更多關(guān)于糖尿病治療的細節(jié)，這有利于為患者實現(xiàn)他們的血糖控制提供更多的選擇。但是，在糖尿病的治療上仍存在著很大的空白，特別是關(guān)于一些重要結(jié)局，如微血管病變、大血管疾病和死亡率。為此，我們還要做進一步的研究，以便在2型糖尿病的治療上為患者和醫(yī)生提供更好的建議。

臨床小結(jié)

● 飲食治療和體育鍛煉能明顯改善2型糖尿病患者的A1C水平，但是，A1C降幅不超過1%。

● 一些能夠指導(dǎo)醫(yī)生治療2型糖尿病的基于預(yù)防糖尿病主要并發(fā)癥和死亡的數(shù)據(jù)非常有限。

● 針對2型糖尿病的大多數(shù)單一治療都有望使A1C下降約1%。

● 聯(lián)合用藥可使A1C值進一步降低1%。

● 二甲雙胍是2型糖尿病治療的首選藥物，長效磺脲類藥物應(yīng)避免用于高風(fēng)險患者。

● 一般來說，高風(fēng)險患者的A1C目標(biāo)定在＜7%，無伴發(fā)疾病的較年輕的患者可選擇更低的A1C目標(biāo)。