吳 璟

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是目前治療消化性潰瘍最先進(jìn)的一類藥物，臨床上廣泛用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓-艾綜合征，它通過(guò)高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍，是近十幾年來(lái)臨床應(yīng)用廣泛、療效顯著、復(fù)發(fā)率較低的藥物。

PPIs即H+/K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。PPIs通過(guò)特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，阻斷了胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換，抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷胃酸分泌。與以往臨床應(yīng)用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作用位點(diǎn)不同且有著不同的特點(diǎn)，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強(qiáng)且時(shí)間長(zhǎng)、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過(guò)對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸的功能。

PPIs體內(nèi)均迅速代謝，血漿半衰期＜2 h，蛋白結(jié)合率較高(＞90%)，該類藥在組織中分布很少，PPIS主要通過(guò)細(xì)胞色素P450-系統(tǒng)在肝內(nèi)代謝(雷貝拉唑除外)，主要經(jīng)腎清除(蘭索拉唑除外。雷貝拉唑和埃索美拉唑等新一代PPIs較少受CYP2 c19基因多態(tài)性的影響，因此，單獨(dú)使用時(shí)個(gè)體差異少，抑酸作用更可靠。蘭索拉唑、泮托拉唑及雷貝拉唑多劑量給藥后在藥動(dòng)學(xué)方面無(wú)明顯變化。奧美拉唑和埃索美拉唑在多劑量長(zhǎng)期服藥時(shí)應(yīng)注意蓄積作用。臨床研究表明，老年人、腎功能衰竭或輕中度肝功能不全患者及健康的慢代謝人群并不需要調(diào)整劑量。但嚴(yán)重的肝硬化患者因?yàn)槠浒胨テ诩癆UC變化較顯著，需注意劑量調(diào)整。

PPIs與弱酸、弱堿性藥物及通過(guò)CYP450代謝的藥物同服時(shí)，尤以治療窗狹窄的藥物(如地高辛、苯妥英、華法林等)需要考慮調(diào)整給藥劑量。近期上市的泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)ζ渌幬锏拇x影響相對(duì)較小。

在短期緩解疼痛方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。對(duì)于胃食管反流性疾病治療，維持PH＞4的時(shí)間不少于18 h。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑維持胃內(nèi)PH＞4的時(shí)間較雷貝拉唑、埃索美拉唑短，因此后者在治療此類疾病上具有更大優(yōu)勢(shì)。并且雷貝拉唑和埃索美拉唑抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPIs。上消化道出血的治療，需要胃內(nèi)PH＞6，因此采用靜脈給予PPIs的方法較口服更好。但使用時(shí)應(yīng)注意病因，有報(bào)道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時(shí)療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。

泮托拉唑?yàn)楹铣傻亩檠趸拎せ衔?，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合，形成復(fù)合物使酶失活。其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專一。在肝臟內(nèi)代謝，但不與細(xì)胞色素P450相互作用，所以它不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝。泮托拉唑具有較高的選擇性和生物利用度。

雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，不象其他PPIs有特異性的細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)，所以與其他藥物的相互作用較小。雷貝拉唑緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑品是一種抗分泌作用的可逆性001，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍口服可在體內(nèi)快速活化，與質(zhì)子泵結(jié)合發(fā)揮抑酸作用蘭索拉唑?yàn)橐恍滦鸵种莆杆岱置谒幬?，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，可作用于H+/K+-ATP酶的3個(gè)部位，親脂性較強(qiáng)，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，而對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。

盡管質(zhì)子泵抑制劑無(wú)疑是有效的藥物，對(duì)其處方實(shí)踐的研究一直提示其在內(nèi)窺鏡檢查前的過(guò)度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的患者，用于那些“低強(qiáng)度”藥物對(duì)患者癥狀十分有效的指征。這引起經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。

PPIs可阻斷胃酸分泌終末步驟，具有較強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用。其在臨床上不良發(fā)生率較低且耐受性較好，與經(jīng)CYP450代謝藥物的相互作用又多無(wú)明顯臨床意義。因此，PPIs是一種療效肯定且安全性較高的治療胃酸相關(guān)性疾病的藥物。

［1］ 夏志偉，朱淑梅，段麗萍，等.質(zhì)子泵抑制劑對(duì)根除幽門螺桿菌治療的影響.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，31(1):74．

［2］ 胡伏蓮，賈博琦，陳寶雯，等.蘭索拉唑15 mg與30 mg治療十二指腸潰瘍效果及其安全性比較.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1999，15(1):22．