田艷萍 滕永和

他汀類藥物是臨床廣泛應(yīng)用的調(diào)血脂藥，用于高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等疾病的治療，近年來的研究證明他汀類藥物是有效預(yù)防和治療心血管疾病的一級、二級藥物。調(diào)查顯示［1］，我國血脂控制達(dá)標(biāo)率與指南的要求存在很大差距，特別是高危和極高危患者，明顯低于國外調(diào)查。因此，應(yīng)該積極在臨床上推廣使用他汀類藥物。他汀類藥物不良反應(yīng)較多，相互作用較復(fù)雜，患者用藥依從性差，臨床藥師應(yīng)在該類藥物應(yīng)用中做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。

1 他汀類藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1.1 他汀類藥物相關(guān)性肌病 他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀伴CK顯著升高超過正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，這是他汀類藥物最危險的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可以引起死亡［2］。

為預(yù)防他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生，臨床藥師應(yīng)注意監(jiān)護(hù)以下幾點:①應(yīng)十分注意可增加其發(fā)生危險的情況:a.高齡(尤其大于80歲)患者，女性多見;b.體型瘦小、虛弱;c.多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤其是糖尿病所致的慢性腎功能不全);d.合用多種藥物;e.圍手術(shù)期;f.合用下類特殊的藥物或飲食，如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環(huán)孢菌素、吡咯類抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮(抗抑郁藥)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(疾病的非獨立易患因素);g.劑量過大。②開始治療前檢測CK基礎(chǔ)值;治療中詢問患者是否有肌肉不適、肌痛、無力、排褐色尿等癥狀，并告知患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)及時報告醫(yī)生或藥師。③如果患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK并與治療前水平進(jìn)行對比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。④若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因如運動和體力勞動。對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10倍ULN(ULN表示酶學(xué)指標(biāo)的正常上限升高倍數(shù))，應(yīng)停止他汀類藥物治療。當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3-10倍ULN)，應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度(應(yīng)及時停藥)。如果患者有肌肉不適和(或)無力，且連續(xù)檢測CK有進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。

1.2 他汀類藥物的肝毒性 他汀類藥物均可產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率約為10%，且呈劑量依賴性。有0.5%～2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，他汀類藥物引起并進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落;當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不定期再次升高。

為預(yù)防他汀類藥物引起肝臟損害的發(fā)生，臨床藥師應(yīng)注意監(jiān)護(hù)以下幾點:①提醒醫(yī)務(wù)人員和患者注意肝功能監(jiān)測，協(xié)助醫(yī)務(wù)人員觀察患者的肝功能指標(biāo)。在服藥開始前應(yīng)測定轉(zhuǎn)氨酶基線值，在治療3～6個月后測定轉(zhuǎn)氨酶值，如果在此期間增加藥物的劑量應(yīng)該加測，如果轉(zhuǎn)氨酶在正常值范圍之內(nèi)，則每半年到1年復(fù)測1次。②如患者出現(xiàn)乏力、不適、黃疸、肝臟腫大及嗜睡等癥狀，并伴有血清直接膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，肝損害可能性大，應(yīng)立即停藥。若不能排除他汀類藥物與肝損害之間的關(guān)系，不應(yīng)再次給予他汀類治療。③如患者出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，輕度增高(＜3倍ULN)，無需停藥或減量;超過正常3倍以上，隨訪，重復(fù)檢測;若半月內(nèi)連續(xù)2次大于3倍ULN，可減量或換用另一種他汀類藥物。④所有的他汀類藥物均依賴于膽道排泄，如果有肝衰竭或者膽道完全性梗阻的任何臨床表現(xiàn)時，他汀類藥均不能使用［3］。

2 他汀類藥物相互作用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

他汀類藥物除普伐他汀外，均能被肝臟的微粒體中的細(xì)胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。他汀類藥物與CYP450酶抑制劑合用可導(dǎo)致他汀類藥物生物利用度增加，血漿濃度升高，使不良反應(yīng)發(fā)生的危險性增加，尤其是肌病危險性上升。在合并用藥時，臨床藥師應(yīng)給醫(yī)務(wù)人員和患者一定的警示和建議:①與其他藥物并用時，首先應(yīng)考慮是否有不良的相互作用，尤其是臨床應(yīng)用劑量較高的情形下應(yīng)避免與已有文獻(xiàn)報道能抑制它們代謝的藥品合用?？筛挠闷渌麩o或很少相互作用的同類藥物。例如，可以用羅紅霉素、阿奇霉素替代紅霉素、克拉霉素。②若必須合用，則應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)護(hù)，定期監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶及CK水平，囑咐患者及時報告原因不明的肌肉疼痛或無力等癥狀。普伐他汀不被CYP酶系統(tǒng)廣泛代謝，當(dāng)與上述藥物合用時，引起肌病的可能很小，可以應(yīng)用。目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報道，所以當(dāng)必須使用紅霉素、克拉霉素等進(jìn)行短期治療時，可結(jié)合臨床暫時停用他汀類藥物［4］。

3 使用方法的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在他汀類藥物臨床應(yīng)用過程中，臨床藥師應(yīng)給予患者正確的使用指導(dǎo)，保證其合理用藥。臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)注意以下幾點:①何時開始他汀類藥物的治療，可根據(jù)冠心病的防治目的(一級預(yù)防、二級預(yù)防)，并結(jié)合血脂異常防治指南中的開始調(diào)脂治療的LDL-C值。應(yīng)根據(jù)患者LDL-C基礎(chǔ)值和治療目標(biāo)值來選擇合適的劑量。治療目標(biāo)值則根據(jù)血脂異常防治指南中不同危險分類的LDL-C治療目標(biāo)值來確定。②他汀類藥物宜在晚間睡前服用，因為肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶在夜間活性增高，晚上服用可產(chǎn)生最大降脂效應(yīng)。阿托伐他汀與瑞蘇伐他汀因半衰期較長可不受服藥時間限制。③片劑較其他劑型便于調(diào)整藥物治療劑量，避免了反復(fù)換藥的麻煩。膠囊劑對于昏迷或吞咽閑難的患者可進(jìn)行鼻飼給藥。緩釋劑型在應(yīng)用時應(yīng)避免破壞劑型，防止造成瞬時藥物濃度過高、藥物作用時間縮短或產(chǎn)生不良反應(yīng)。④由于普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀具有特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能與膽酸清除劑(樹脂)結(jié)合而降低吸收，所以臨床藥師應(yīng)提醒患者樹脂應(yīng)在餐前服用，并與他汀類藥物服用時間設(shè)立間隔。

4 討論

《中國成人血脂異常防治指南》指出在積極推廣應(yīng)用他汀類藥物的同時，需要按規(guī)定嚴(yán)格監(jiān)測，謹(jǐn)慎用藥以達(dá)到安全。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，積極向患者進(jìn)行用藥教育，消除患者對使用他汀類藥物的疑慮，增加患者的依從性;加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊甙踩盟幉@得切實的收益。

［1］第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.第二次中國臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究.中華心血管病雜志，2007，35(5):420-427.

［2］中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［3］張葉萍，項志敏，李一石.他汀類藥物的不良反應(yīng)及其防治.中國醫(yī)刊，2010，15(3):32-34.

［4］陸華.門診他汀類藥物代謝性相互作用處方分析.中國藥師，2008，11(10):1227-1229.