呂廣秀 高國(guó)宇

解放軍第八五醫(yī)院分院兒科，上海 200235

隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病愈來(lái)愈多，帕金森病是老年性神經(jīng)退行性疾病的其中之一，好發(fā)于65歲以上的人群。中腦多巴胺能（mDA）神經(jīng)元在人類(lèi)和動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力、情緒調(diào)節(jié)等重要生理過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，這些細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的異常與多種精神疾病如帕金森病等有著非常密切的關(guān)系。了解mDA神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程將有助于理解這些疾病的發(fā)生和發(fā)展，但迄今為止有關(guān)這類(lèi)神經(jīng)元發(fā)育的分子機(jī)制還知之甚少。由于多巴胺神經(jīng)元分布廣泛，故其損傷不僅表現(xiàn)為神經(jīng)元類(lèi)型的臨床表現(xiàn)，也表現(xiàn)出區(qū)域性的臨床表現(xiàn)。但在發(fā)病的過(guò)程中，主要是中腦黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元嚴(yán)重受損，其他部位受損不明顯。故此，帕金森病出現(xiàn)特有的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的特異性損傷[1]。Greenamyre等[2]認(rèn)為，神經(jīng)元的損傷與細(xì)胞中的多巴胺本身有關(guān)，因?yàn)槎喟桶坊蚱浯x產(chǎn)物在氧化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生自由基，從而使神經(jīng)元受傷。但是，帕金森患者的多巴胺能神經(jīng)的這種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)只產(chǎn)生在黑質(zhì)，出現(xiàn)多巴胺能細(xì)胞的缺失，其他部位的細(xì)胞無(wú)此現(xiàn)象，此現(xiàn)象說(shuō)明黑質(zhì)與其他部位中的多巴胺能神經(jīng)元存在差異[3]，現(xiàn)綜述如下。

1 基因的差異表達(dá)

黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的基因差異表達(dá)導(dǎo)致了細(xì)胞對(duì)帕金森病致病因子的易感性，或者增強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。中腦腹側(cè)區(qū)中的基因異常表達(dá)也可能是保護(hù)細(xì)胞免受損傷。兩者位置相鄰的多巴胺能神經(jīng)元為何在帕金森病中只表現(xiàn)在黑質(zhì)，可能是基因的選擇性損傷。

1.1 α-突觸核蛋白和Parkin基因的作用

α-突觸核蛋白基因位于4q21～q23，全長(zhǎng)117 Kb，為常染色體顯性遺傳，對(duì)一些酶進(jìn)行生理調(diào)節(jié)，它是作用于細(xì)胞內(nèi)的多巴胺存儲(chǔ)來(lái)調(diào)理多巴胺代謝[4]，基因的異常可使α-突觸核蛋白發(fā)生病理性積聚，形成Leny小體，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，而該蛋白尤其在黑質(zhì)中特異表達(dá)，增加了帕金森病的好發(fā)性[5]。Parkin基因在黑質(zhì)中最豐富，位于6q25.2～q27，其表達(dá)的Parkin蛋白有酶的活性，參與細(xì)胞內(nèi)異常蛋白的降解，是神經(jīng)元的保護(hù)劑，當(dāng)基因異常，基酶的活性減弱或消失，異常蛋白不能降解，導(dǎo)致聚積，致多巴胺能神經(jīng)元受損或死亡，而發(fā)生帕金森病[6]。

α-突觸核蛋白和Parkin蛋白在人的正常腦組織中分布相似，兩者均位于突觸前膜，Shimura等[7]已證實(shí)α-突觸核蛋白為Parkin蛋白的作用底物。故此，Parkin基因異常導(dǎo)致Parkin蛋白功能損害或缺失，α-突觸核蛋白不能被降解在細(xì)胞內(nèi)累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞受損或死亡，帕金森病從而產(chǎn)生。

1.2 轉(zhuǎn)錄基因Ebf1的作用

印敏等人建立了mDA神經(jīng)元分化過(guò)程中全基因表達(dá)譜及差異變化基因的數(shù)據(jù)庫(kù)，轉(zhuǎn)錄基因Ebf1通過(guò)抑制mDA神經(jīng)元向黑質(zhì)致密帶的遷移而調(diào)節(jié)黑質(zhì)在胚胎期的形成，這對(duì)認(rèn)識(shí)發(fā)育時(shí)期多巴胺能神經(jīng)元富集的不同神經(jīng)核團(tuán)之間（如腹側(cè)被蓋區(qū)與黑質(zhì)）如何分離的問(wèn)題提供重要線索，也顯示出基因早期對(duì)帕金森病的影響[8]。

1.3 其他基因的異常

Ptx1、Ptx2、Ptx3等基因參與調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的分化，特別是Ptx3，與神經(jīng)元的分化、發(fā)育調(diào)節(jié)關(guān)系密切。它幾乎都表達(dá)于中腦的多巴胺神經(jīng)元中[9]。中腦黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元發(fā)育需要Ptx3，Ptx3也影響中腦腹側(cè)區(qū)的多巴胺神經(jīng)元的生存，小鼠模型中去除Ptx3則出現(xiàn)黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元缺損明顯，似帕金森病的癥狀，說(shuō)明Ptx3對(duì)黑質(zhì)至關(guān)重要[10]。

2 膠質(zhì)細(xì)胞的影響

帕金森病中，多巴胺能神經(jīng)元的丟失與膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增強(qiáng)呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)的研究表明，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活增加了α巨核蛋白對(duì)神經(jīng)元的毒害作用，與帕金森病的發(fā)病相關(guān)[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞激活所釋放的兩種炎癥因子整合素α及腫瘤壞死因子α在模型小鼠黑質(zhì)紋狀體內(nèi)有陽(yáng)性表達(dá)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥損傷參與了帕金森多巴胺能神經(jīng)元的損害過(guò)程[12]。已發(fā)現(xiàn)在黑質(zhì)致密區(qū)中小膠質(zhì)細(xì)胞的密度較其他腦區(qū)明顯增高，作為腦內(nèi)免疫細(xì)胞，神經(jīng)損傷或凋亡的標(biāo)志是小膠質(zhì)細(xì)胞的增生，目的是清除細(xì)胞碎片，產(chǎn)生細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)組織修復(fù)和介導(dǎo)細(xì)胞的退變[13]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森患者的黑質(zhì)中呈增生狀態(tài)，能產(chǎn)生多種具有保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元作用的營(yíng)養(yǎng)因子，其保護(hù)作用已在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證[14]。一些外界因素如：在γ-干擾素等刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生一氧化氮等炎性因子，破壞線粒體的功能，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。腫瘤壞死因子則可直接作用于多巴胺能神經(jīng)引起其死亡。

3 電生理特性的影響

黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元其突觸極化激活的陽(yáng)離子電流較大，ATP依賴(lài)的K+通道在黑質(zhì)中水平較高，線粒體復(fù)合體Ⅰ抑制劑作用下，黑質(zhì)中的K+通道易被激活，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生中毒受損[15]。電生理的異常也能導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生選擇性損傷，但電生理的異常則定是基因分子出現(xiàn)異常所致，若能找到轉(zhuǎn)錄表達(dá)的基因?qū)ρ芯颗两鹕∫灿休^大幫助。已有學(xué)者利用細(xì)胞的電生理特性來(lái)分析比較帕金森病者蒼白球前后區(qū)域的電生理特性的差異來(lái)明確發(fā)生異常的區(qū)域，并可作為手術(shù)治療的指導(dǎo)依據(jù)[16]。

[1] German DC,Manaye K,Smith WK,et al.Midbrain dopaminergic cell loss in Parkinson's disease:computer visualization[J].Ann Neurol,1989,26:507-514.

[2] Greenamyre JT,Hastings TG.Biomedicine Parkinson:s-divergent causes convergent mechanisms[J].Science,2004,304:1120-1122.

[3] Matzuk MM,Saper CB.Preservation of hypothalamic dopaminergic neurons in Parkinson's disease[J],Ann Neurol,1985,18:552-555.

[4] Saha AR,Hill J,Utton MA,et al.Parkinson's disease alpha-synuclein mutations exhibit defective axonal transport in cultured neurons[J].J Cell Sci,2004,117:1017-1024.

[5] Morfis L,Cordato DJ.Dementia with Lewy bodies in an elderly Greek male due to alpha-synuclein gene mutation[J].J Clin Neurosci,2006,19:942-944.

[6] Gasser T,Muller-myhsok B,Wszolek ZK,et al.A susceptibility locus for parkinson's disease maps to chromosome zp13[J].Nat Genet,1998,18:262-265.

[7] Shimura H,Schlossmacher MG,Hattori N,et al.Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin form human brain:implications for Parkinson's disease[J].Science,2001,293:263-269.

[8] Yun M,Liu SX,Yang Q, et al.Ventral mesencephalon-enriched genes that regulate the development of Dopaminergic neurons in vivo[J]. Journal of Neuro Science,2009,29(16):5170-5182.

[9] Smidt MP,Smits SM,Bouwmeester H,et al.Early developmental failure of substantia nigra dopamine neurons in mice lacking the homeodomain gene Pitx3[J].Development,2004,131:1145-1155.

[10] Hwang DY,Ardayfio P,Kang UT,et al.Selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra of pitx3-deficient aphakia mice[J].Brain Res Mo1 Brain Res,2003,114:123-131.

[11] Zhang W,Wang T,Pei E,et al.Aggregated alpha synuclein activates microglia:a process leading to disease progression in parkinson’s disease[J].FASEBJ,2005,19(6):533-542.

[12] 陸明佳，朱沂，楊雪榮.小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)帕金森病模型小鼠的炎癥損傷[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（11）：1945-1948.

[13] Kim WG,Mohney RP,Wilson B,et al.Regional difference in susceptibility to lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in the rat brain:role of microglia[J].J Neurosci,2000,20:6309-6316.

[14] Patel NK,Gill SS.GDNF delivery for Parkinson's disease[J].Acta Neurochir Supp1,2007,97:135-154.

[15] Liss B,Haeckel O,Wildmann J,et al.K-ATP Channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neurons[J].Nat Neurosci,2005,8:1742-1751.

[16] Zhao YQ,Zhou JA,Wang Y.Off-line analysis of sinyle-unit neuronal discharge in the globus pallidas region in parkinson's disease[J].Chinese Medical Journal,2010,123(14):1884-1887.