何佳英 杭州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科 杭州310006

三種方法治療不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效觀察

何佳英 杭州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科 杭州310006

復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 免疫治療 淋巴細(xì)胞 壽胎丸

原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)是指復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中患者不存在染色體、解剖、內(nèi)分泌、自身免疫異常和生殖道感染等常見(jiàn)病因，妊娠自行終止在28周前(國(guó)外通常定于20周前)連續(xù)2次或2次以上者［1］。目前約40%～50%的患者流產(chǎn)原因未能明確。研究表明，不明原因的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，常常與免疫失調(diào)關(guān)系密切。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外多采用丈夫或無(wú)關(guān)第三者淋巴細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)免疫治療URSA。2007年以來(lái)，本院分別采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫及淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫聯(lián)合中藥治療URSA 72例，并與傳統(tǒng)保胎33例對(duì)照，報(bào)道如下。

1 臨床資料

2007年1月—2010年5月在本院治療的有2次或2次以上自然流產(chǎn)史，無(wú)活產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎史的早期不明原因流產(chǎn)患者105例，隨機(jī)分為治療Ⅰ組37例，年齡23～37歲，平均(25.62±3.59)歲，流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均3.5次;治療Ⅱ組35例，年齡24～38歲，平均(25.25±3.80)歲，流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均4次;對(duì)照組33例，年齡23～38歲，平均(25.32± 3.89)歲，流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均3.7次。三組平均年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。105例患者均進(jìn)行常規(guī)婦科檢查、血常規(guī)、血型、肝腎功能、內(nèi)分泌、染色體、B超、感染等指標(biāo)檢查，丈夫行血常規(guī)、血型、感染指標(biāo)及精液等檢查，各檢查均正常且自身抗體、封閉抗體均陰性，若丈夫有一項(xiàng)異常，則需選擇健康第三方提供血源。

2 治療方法

治療Ⅰ組抽取丈夫或健康第三者外周靜脈血20mL，常規(guī)分離淋巴細(xì)胞，生理鹽水洗滌3次，配成淋巴細(xì)胞懸液2mL，每次含免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)為(20～40)×106/mL。于患者前臂內(nèi)側(cè)分4～6點(diǎn)皮內(nèi)注射。30min后觀察局部反應(yīng)。每3周注射1次，4次為1個(gè)療程。1個(gè)療程后每半月復(fù)查自身抗體，陰性者繼續(xù)同前治療，陽(yáng)性者指導(dǎo)妊娠，確診妊娠后增加中藥壽胎丸加減治療(菟絲子30g，桑寄生、川續(xù)斷各15g，阿膠12g，黃芪10g，苧麻根15g，1天1劑，水煎服)保胎治療至孕16周。治療Ⅱ組同治療Ⅰ組行淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，1個(gè)療程后每半月復(fù)查自身抗體，陰性者繼續(xù)同前治療，陽(yáng)性者指導(dǎo)妊娠，孕5周后繼續(xù)淋巴細(xì)胞注射治療至孕16周。對(duì)照組確定妊娠后給予黃體酮針40mg肌注，1天1次;HCG針2000U肌注，隔天1次，至孕14～16周。

觀察指標(biāo):①B超監(jiān)測(cè)觀察胚胎發(fā)育情況;②封閉抗體(APLA)檢測(cè):三組治療前、后分別抽取外周血2mL分離血清進(jìn)行封閉抗體檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒采用美國(guó)萊姆德公司生產(chǎn)的封閉抗體ELISA試劑盒，檢測(cè)由本院檢驗(yàn)科人員完成，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行;③隨訪妊娠情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 臨床療效 治療Ⅰ組37例中，妊娠成功32例，其中已分娩28例，孕周均超過(guò)28周，B超監(jiān)測(cè)正常妊娠4例;孕40余天～5個(gè)月余不等再次流產(chǎn)4例，宮外孕1例，有效率86.5%;治療Ⅱ組35例中，妊娠成功26例，其中已分娩19例，孕周均超過(guò)28周，B超監(jiān)測(cè)正常妊娠7例;孕40余天～6個(gè)月不等再次流產(chǎn)7例，孕29周胎膜早破早產(chǎn)死胎1例，胎兒發(fā)育異常孕24周引產(chǎn)1例，有效率74.3%;對(duì)照組33例中，妊娠成功12例，其中已分娩9例，孕周均超過(guò)28周，B超監(jiān)測(cè)正常妊娠3例;孕30余天～6個(gè)月不等再次流產(chǎn)18例，宮外孕2例，胎兒異常孕23周引產(chǎn)1例，有效率36.4%。已分娩的活嬰隨訪至今體格、智力發(fā)育正常。治療Ⅰ組和治療Ⅱ組有效率均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，治療Ⅰ組有效率雖略高于治療Ⅱ組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3.2 三組治療前后封閉抗體變化 治療前三組患者血清封閉抗體陽(yáng)性分別為3、4、3例，治療停藥后三組患者血清封閉抗體陽(yáng)性分別為30、26、10例，治療Ⅰ組血清封閉抗體陽(yáng)性率81.1%(30/37)，治療Ⅱ組為74.3%(26/35)，對(duì)照組為30.3%(10/33)。治療Ⅰ組和治療Ⅱ組治療結(jié)束封閉抗體陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，治療Ⅰ組治療結(jié)束封閉抗體陽(yáng)性率雖略高于治療Ⅱ組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

不良反應(yīng):三組治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

近代生殖免疫學(xué)研究表明，妊娠相當(dāng)于同種異體半移植過(guò)程，胎兒所攜帶的父系抗原為外來(lái)異物，刺激母體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，為使妊娠繼續(xù)，母體產(chǎn)生封閉抗體，在母-胎免疫微環(huán)境中，有許多免疫因素參與這種免疫調(diào)節(jié)作用。正常生育婦女體內(nèi)存在一定水平的封閉抗體，在妊娠期間，這種抗體可以與母胎界面上來(lái)自父方的抗原相結(jié)合，而使胎兒不能被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別，免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊。當(dāng)這種抗體缺乏時(shí)，胚胎就會(huì)受到母體免疫細(xì)胞攻擊導(dǎo)致流產(chǎn)。眾多證據(jù)提示，封閉抗體缺乏可以導(dǎo)致URSA的發(fā)生，URSA患者體內(nèi)缺乏抗配偶CD3、CD4和CD8等抗原的封閉抗體，致使母體對(duì)胚胎的免疫保護(hù)作用低于對(duì)胚胎的免疫損傷作用，胚胎最終因遭受免疫排斥而發(fā)生流產(chǎn)。淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療主要是利用丈夫淋巴細(xì)胞注射給妻子后，刺激妻子免疫系統(tǒng)，使之產(chǎn)生封閉抗體，當(dāng)再次妊娠時(shí)，這些封閉抗體能識(shí)別胚胎上來(lái)自父方的抗原，并與之結(jié)合，繼而產(chǎn)生封閉作用，使胚胎得到保護(hù)并生長(zhǎng)發(fā)育［2-3］。

中醫(yī)稱不孕為“無(wú)子”，“滑胎”，“墮胎”，其病因病機(jī)主要是正氣不足，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，氣血失和，胞脈瘀阻，脾腎虛，以致不能攝精成孕，不能養(yǎng)胎、系胎、載胎，治療以益腎健脾扶正，活血化瘀為治療原則。壽胎丸具有益腎健脾扶正，標(biāo)本兼治，免疫調(diào)節(jié)作用，有效恢復(fù)機(jī)體正常生育功能，改善宮內(nèi)環(huán)境，增加受孕幾率［4］。本組擬壽胎丸聯(lián)合淋巴細(xì)胞注射主動(dòng)免疫治療成功率高達(dá)86.5%，而單用淋巴細(xì)胞注射主動(dòng)免疫治療為74.3%，均顯著高于對(duì)照組的36.4%，故淋巴細(xì)胞免疫治療是一種簡(jiǎn)便、有效的治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方法，與中藥壽胎丸聯(lián)合應(yīng)用有助于提高療效。

［1］曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:98.

［2］張建平，林其德，李大金.反復(fù)性流產(chǎn)診斷及治療［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，15(7):481.

［3］張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)［M］.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2005:218

［4］邱麗華，林其德，洪燕，等.原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療前后T輔助細(xì)胞1、2細(xì)胞因子變化［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36(7):408.

2010-12-22