周 凱，周文泉，葛京平，吳 波

(本文編輯:張仲書; 英文編輯:王建東)

腎母細胞瘤(Wilms'tumor)又稱腎胚胎性瘤(Nephroblastoma)，是腎臟惡性腫瘤，多見于兒童，成人腎母細胞瘤(adult Wilms'tumor，AWT)罕見。2004年1月至2010年6月我科共收治AWT 3例，現(xiàn)報告如下并作文獻復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1.女，24歲。體檢發(fā)現(xiàn)右腎占位1個月伴肉眼血尿入院。彩色多普勒聲學(xué)造影檢查示：右腎下極凸向腎包膜外可見一5.6 cm×7.1 cm的類圓形低回聲團塊，界清，彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging，CDFI)示周邊可見彩色血流信號；其內(nèi)可見數(shù)個無回聲區(qū)，較大的約1.7 cm×1.2 cm；另見右腎下極實質(zhì)內(nèi)一2.9 cm×3.8 cm的低回聲團塊，與前者相連，界欠清。注入造影劑后示：右腎下極內(nèi)腫塊顯示清晰，呈“快進快出”狀態(tài)，凸向腎實質(zhì)內(nèi)，右腎實質(zhì)內(nèi)腫塊較造影前明顯增大，大小約4.6 cm×4.7 cm。CT平掃：CT值為22 HU，右腎下極見類圓形低密度影，其內(nèi)見不規(guī)則更低密度影，部分突出于腎形外，邊緣模糊，分界不清。CT增強：增強后CT值為50 HU，呈輕度均勻強化，其內(nèi)見更低密度影未見強化，腎周間隙無異常，腹膜后未見明顯腫大淋巴結(jié)影。診斷為右腎下極占位。心電圖、X線胸片未見異常，超聲示肝膽胰脾未見占位。

例2.男，24歲。因右側(cè)腰部脹痛伴發(fā)熱3 d入院。體格檢查：體溫38.1℃，脈搏80次/min，血壓16/11 kPa。右上腹觸及腫物，邊界不清，質(zhì)硬，無活動，右上腹壓痛，右腎區(qū)叩痛。實驗室檢查：白細胞計數(shù)23.3×109/L，中性粒細胞0.86，血紅蛋白143 g/L，紅細胞沉降率70 mm/h。泌尿系彩超提示：右腎區(qū)正常腎臟結(jié)構(gòu)消失，為兩相互融合的等回聲團塊所替代，大小分別為14.1 cm×11.4 cm、10.9 cm×9.3 cm，團塊結(jié)構(gòu)紊亂，呈“蜂窩”狀改變，CDFI示其周邊及內(nèi)部見線狀彩色血流信號。進一步超聲造影示：注造影劑后，團塊周邊部于9 s左右開始顯影，由外向內(nèi)快速填充，11 s左右團塊內(nèi)部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區(qū)。印象：右腎區(qū)巨大囊性實性占位，腎癌可能。消化系彩超示：①腹水；②肝膽胰脾未見異常。CT平掃：右腎區(qū)可見一巨大的囊性腫塊影，大小約19 cm×13 cm×12 cm，腫塊邊緣較清楚，其內(nèi)密度不均勻，可見散在的軟組織密度影(圖1A)。CT增強：實性部分可見強化，呈逐漸強化改變，囊性部分未見強化，與右側(cè)腰大肌分界不清，周圍軟組織受壓移位，右側(cè)腎上腺受壓上抬。印象：右腎區(qū)偏良性腫瘤(混合性上皮間質(zhì)瘤)可能性大(圖1B)。X線胸片、心電圖均未見異常。為明確囊性占位內(nèi)有無膿液，遂在超聲引導(dǎo)下行右腎穿刺造瘺術(shù)，于右腎下極囊性病變處選取2個穿刺點，以空針抽出5 ml暗紅色液體，送細菌培養(yǎng)和穿刺液常規(guī)檢查。結(jié)果提示為血性液體，未培養(yǎng)出細菌。腫瘤標志物提示：卵巢癌抗原(CA125)45.82 IU/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)16.63 μg/L，血漿內(nèi)毒素水平為 1.3 EU/ml，提示重度內(nèi)毒素血癥。ECT檢查：右腎濾過功能減低，腎小球濾過率(GFR)34.1 ml/min；左腎濾過功能代償，GFR 85.4 ml/min?？紤]患者一般情況差，腫瘤血供不豐富，若栓塞右腎動脈主干，栓塞劑易脫落引起肺栓塞，以及造影劑量大易引起對側(cè)腎功能損傷等因素，未行腎動脈栓塞和DSA造影檢查。術(shù)前行CT引導(dǎo)下腫瘤穿刺活檢，病理診斷為出血及變性壞死組織伴少許梭形細胞，疑為腫瘤，但未能確診。

例3.男，47歲。右側(cè)腰部陣發(fā)性脹痛1個月入院。偶伴頭暈、惡心，無畏寒、發(fā)熱。在外院行CT檢查示右腎占位。我院彩超檢查：右腎中上部見一大小約6.6 cm×7.6 cm的略強回聲團塊，內(nèi)回聲分布不均勻，CDFI示其內(nèi)可見彩色血流信號。診斷為右腎實性占位，考慮腎癌。消化系彩超：肝膽胰脾未見占位。血、尿常規(guī)，肝功能，血肌酐及尿素氮未見異常，心電圖、X線胸片未見異常。

2 結(jié)果

3例均經(jīng)手術(shù)順利切除患腎，腫瘤最大者20 cm×15 cm×9 cm，腎臟結(jié)構(gòu)已破壞，腫瘤包膜尚完整(圖2)，最小者8.5 cm×8 cm×4.5 cm，距腎門約2 cm。術(shù)后均經(jīng)病理證實為腎母細胞瘤，均未見腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鏡檢：其中1例伴高度惡性梭形細胞腫瘤，另有1例以胚芽成分為主侵犯至周圍脂肪組織(圖3)。

免疫組化標記結(jié)果：WT1(+++)1例(圖4)，WT1(+)2例；CD99(+)3例(圖 5)；Ki67部分(+)3例；CKpan(+++)2例，CKpan(+)1例。1例加做P53(+++)、TOPOⅡ(++)；另1例加做CD117、SMA、S100、CD34、EGFR、bcl-2 均為陰性。

圖1 腹部CT平掃+增強圖像

圖2 腫瘤切面界限不清，灰紅色，有多個不規(guī)則的出血區(qū)，質(zhì)地均勻、軟

圖3 成人腎母細胞瘤，瘤細胞呈片巢狀分布，侵襲性生長。瘤胞形態(tài)單一，胞質(zhì)稀少，細胞核小、呈多邊形，染色質(zhì)豐富，腫瘤間質(zhì)為少量膠原纖維(HE×400)

圖4 腫瘤細胞核WT1彌漫陽性(EnVision×200)

圖5 瘤細胞胞質(zhì)CD99陽性表達(EnVision×200)

按美國國家腎母細胞瘤研究組(National Wilms'tumor Study group，NWTS)分期標準［1］：Ⅰ期 1 例，Ⅱ期2例。3例術(shù)后恢復(fù)順利，Ⅰ期予更生霉素和長春新堿化療，Ⅱ期另加阿霉素化療，每6個月1個療程，共3個療程，隨訪至今仍生存，無復(fù)發(fā)。

3 討論

典型的Wilms瘤包括三種成分：后腎胚芽組織、間質(zhì)細胞和上皮組織。腎母細胞瘤占兒童腫瘤6%～7%，而90%發(fā)生在7歲以下兒童，平均年齡在3歲左右，成人罕見，至今報道不足300例。在歐洲及美國，AWT年發(fā)病率小于2/10萬，男女及左右腎臟發(fā)生率沒有差別。

腎母細胞瘤的分子生物學(xué)形成機制仍不清楚，研究發(fā)現(xiàn)兩個家族性WT基因：WT1定位于染色體17q12-q21，WT2 定位于染色體19q13［2］。WT1 基因編碼鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子對于腎臟的發(fā)育起關(guān)鍵作用，同時WT1亦被認為是一種抑癌基因，大約10%的小兒腎母細胞瘤中WT1基因發(fā)生突變。此外，染色體位點1q和16q出現(xiàn)雜合性缺失(LOH)也使該腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)FZD2、FZD7和CTNNB1等基因上調(diào)，故推測Wnt/β-連環(huán)素信號通路參與了腎母細胞瘤的發(fā)生［3］。Su等［4］研究4例AWT樣本后發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)核β-連環(huán)素。

小兒腎母細胞瘤多表現(xiàn)為無癥狀的上腹部腫塊，晚期才會出現(xiàn)肉眼血尿、腰痛等癥狀。據(jù)統(tǒng)計小兒腎母細胞瘤初始癥狀中血尿僅占10% ～15%。AWT多表現(xiàn)為腹痛、血尿、季肋部包塊，其他全身表現(xiàn)有發(fā)熱、消瘦及貧血等，偶可見高血壓。本組1例出現(xiàn)肉眼血尿，1例出現(xiàn)腹部包塊、腹痛伴發(fā)熱，另1例僅以腰痛為首發(fā)癥狀。疼痛可因局部浸潤、腫瘤出血和壞死、腫瘤壓迫周圍組織臟器等引起。發(fā)熱是由于腫瘤釋出的蛋白質(zhì)所致，提示腫瘤進展較快。本組1例出現(xiàn)重度內(nèi)毒素血癥。AWT多見于年輕人，30歲以下的患者占75%。AWT診斷標準［5］：①腎臟原發(fā)腫瘤；②具有原始母細胞樣梭形或圓形細胞成分；③有不成熟或胚胎樣腎小管或小球樣結(jié)構(gòu)形成；④沒有腎細胞癌組織；⑤組織學(xué)圖像明確；⑥年齡大于15歲。

影像學(xué)檢查是AWT重要的輔助檢查手段。CT和MRI是目前發(fā)現(xiàn)腫瘤并確定其與周圍組織關(guān)系及有無轉(zhuǎn)移的重要手段。排泄性泌尿系造影可見腎外形增大，腎盂腎盞變形、伸長、移位或有破壞。部分病例腎功能減退或完全不顯影，需應(yīng)用大劑量造影劑造影。82%的AWT有特征性的動脈造影表現(xiàn)［5］，即腫瘤少血管性，供養(yǎng)血管纖細，并伴纖細彎曲呈波浪狀的血管伸入腫瘤內(nèi)，形成所謂“藤蔓狀”或“細面條狀”血管。本組有1例彩色多普勒超聲造影示：注造影劑后團塊內(nèi)部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區(qū)，與AWT的少血管影像特點基本吻合，因此超聲造影檢查可能為術(shù)前診斷提供參考，且具有無創(chuàng)、對腎功能影響小、較經(jīng)濟的特點。

AWT的確診只能依靠病理檢查，在3種特征性成分中(后腎胚芽細胞、間質(zhì)細胞和上皮細胞)，后腎胚芽細胞為Wilms瘤的基本成分，間質(zhì)組織占腫瘤的絕大部分，上皮細胞形成發(fā)育不全的腎小管。需與之相鑒別的疾病有：①腎細胞癌：一些腎癌可能有腺性成分和豐富的肉瘤樣或未分化的細胞，但無論成人還是兒童腎母細胞瘤都不會有腎癌中成熟的腺樣結(jié)構(gòu)，故可將有無原始腎小管形成作為腎母細胞瘤與其他腫瘤的胚胎成分相鑒別的依據(jù)。②后腎腺瘤：腎臟良性腫瘤，鏡下可見腎小球和花蕾樣結(jié)構(gòu)，在稍大一些腔隙內(nèi)細胞堆積成球形團塊，似新生兒腎小球樣結(jié)構(gòu)；如分化差時細胞密集排列呈同心圓狀細胞團，似花蕾樣。小腺泡狀結(jié)構(gòu)，在細胞密集或散在分布的基礎(chǔ)上，部分細胞排列成小腺泡狀，背景稀疏，水腫狀，間質(zhì)細胞少。③腎惡性橫紋肌樣瘤：嬰幼兒多見，瘤細胞豐富，嗜酸性，呈腺肉瘤樣排列，電鏡及免疫組化未發(fā)現(xiàn)橫紋肌分化。④中胚葉腎瘤：肉眼腫瘤無明顯包膜，與腎實質(zhì)無明顯分界，鏡下僅含有間葉性成分，而無上皮性成分，瘤細胞無明顯異型性。⑤神經(jīng)母細胞瘤：可進行骨髓穿刺、尿香草扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)定量、血清乳酸脫氫酶 (LDH)、甲胎蛋白 (AFP)定量及NSE定量等檢查與之鑒別。典型的AWT中細胞角蛋白(CK)均表達陽性，部分病例CD99表達弱陽性，本組中2例CKpan強陽性，1例CKpan弱陽性，CD99均表達弱陽性，與之相符。由于腎母細胞瘤多方向、多潛能使免疫組化呈多向性表達，如上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vimentin)、NSE及S100等陽性表達均有助診斷。本組1例術(shù)前曾在CT引導(dǎo)下行腫瘤穿刺活檢，仍未能明確診斷。經(jīng)皮腎穿刺活檢對小兒腎母細胞瘤診斷率高達90%，但在成人由于此病較為罕見且穿刺所取組織較少，故仍有誤診或漏診的可能，應(yīng)引起注意。

據(jù)報道，未成熟的畸胎瘤和惡性間葉瘤，兩者亦不形成腎小管和腎小球樣結(jié)構(gòu)，也應(yīng)注意對之加以鑒別。另外對所有腎母細胞瘤的患者均應(yīng)行肺部及肝臟檢查，因為本病最易轉(zhuǎn)移至肺部，其次為肝臟。但本組無一例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。雖然從病理上講AWT與小兒腎母細胞瘤在顯微鏡下并無差別，成人的預(yù)后卻比小兒差。由于AWT發(fā)病率低，目前仍參照兒童腎母細胞瘤分型及分期。NWTS把病理標本與臨床結(jié)果聯(lián)系起來，將多種組織特征分為預(yù)后較好的和不好的兩組［1］。

由于病例較少，故而AWT目前仍無一個被廣泛認可的治療方案。手術(shù)切除腫瘤是首選治療方法，只要病情允許應(yīng)盡可能切除原發(fā)灶甚至轉(zhuǎn)移灶，如腫瘤較大可先行腎動脈栓塞或術(shù)前放、化療后再行腫瘤切除。而對腫瘤可順利切除的患者一般不主張行術(shù)前放、化療。以NWTS為代表的學(xué)者則主張根據(jù)分期不同選擇不同的治療方案。NWTS指出，臨床分期是腫瘤侵襲性的重要標志，即使是小劑量化療，亦可破壞腫瘤的組織結(jié)構(gòu)，從而不能進行分期，結(jié)果是可能導(dǎo)致誤診或給予不適當(dāng)?shù)闹委煼桨福?］。

AWT治療關(guān)鍵是根據(jù)術(shù)后病理行規(guī)范化的輔助治療，輔助治療多遵循化療(二藥或三藥聯(lián)用)、腎區(qū)及轉(zhuǎn)移灶的放療、雙肺預(yù)防性放療等聯(lián)合治療原則。研究認為Ⅰ期AWT采用更生霉素和長春新堿化療6個月；Ⅱ期以上患者還要加阿霉素化療15個月；對Ⅲ期AWT建議用更生霉素、長春新堿和阿霉素聯(lián)合化療15個月并對瘤床進行放療［7］。Kaur等［8］提出對于早期AWT，順鉑與足葉乙苷聯(lián)合應(yīng)用可作為化療一線方案。王子平等［9］報道，對于Ⅰ期AWT患者術(shù)后化療+腎區(qū)及雙肺預(yù)防性放療最長無瘤生存達28年。我們認為應(yīng)根據(jù)分期采取規(guī)范化的治療方案，盡量減少治療措施疊加，縮短治療時間，提高患者的生存質(zhì)量。鑒于本病Ⅲ、Ⅳ期易發(fā)生雙肺轉(zhuǎn)移，可行全肺預(yù)防性照射。對于復(fù)發(fā)患者只用放療結(jié)合化療(放線菌素D加長春新堿加阿霉素三藥聯(lián)用)也可取得較好效果［6］。

綜上所述，AWT是一種非常罕見的惡性腎實體瘤，與兒童的腎母細胞瘤差別較大，發(fā)病率低，預(yù)后不佳。成人出現(xiàn)腰背部疼痛、季肋部包塊，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎腫物，需要考慮Wilms瘤的可能。由于超聲、CT、MRI和腎動脈造影等影像學(xué)診斷僅能顯示腎腫物的存在，所以AWT的術(shù)前診斷比較困難，但超聲聲學(xué)造影為本病提供了新的診療手段，疾病的預(yù)后與其臨床分期、組織分化和治療方式有關(guān)。由于目前尚不能進行大規(guī)模的臨床研究，尚不能提供公認的最好的治療模式，因此有必要進行多學(xué)科聯(lián)合研究作進一步的探索。對疾病早期診斷、早期治療及術(shù)后根據(jù)病理分型和分期進行規(guī)范化治療，可明顯提高治愈率并改善其預(yù)后。

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