劉彩燕， 徐 雁， 崔麗英， 王建明， 彭 斌

頑固性呃逆、嘔吐(intractable hiccup and nausea，IHN)是指由臨床表現(xiàn)為持續(xù)大于48h頻繁發(fā)作的惡心、呃逆和嘔吐，由導水管周圍或脊髓背內側結構的孤束核(nucleus t ractus solitarius，NTS)區(qū)、最后區(qū)(Area post rema，AP)區(qū)的刺激性病變引起，可見于腦干腫瘤、梗死、腦炎、腦膜炎、脊髓空洞癥。近年來發(fā)現(xiàn)IHN是較為獨特的復發(fā)性NMO癥狀，2010年修訂的MS標準中將IHN作為MS和NMO鑒別的重要特征之一［1］。

本文收集了24例出現(xiàn)IHN癥狀的急性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床及影像學資料，旨在闡明IHN在急性炎性脫髓鞘疾病分類以及判斷臨床復發(fā)方面的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1995年～2011年在我院住院的急性炎性脫髓鞘疾病患者24名，均在病程中出現(xiàn)IHN癥狀，其中視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)11例(符合Wingerchuk的視神經脊髓炎診斷標準［2］)、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎(recurrent longitudinally extensive myelitis，RLETM)5 例［3］、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)6例(符合McDonald診斷標準［1］)、急性播散性腦脊髓炎(Acute dissemination encephalomyelitis，ADEM)1例。其中女23例，男1例，年齡19～64 歲，平均 39.0 ±12.2，起病年齡 18～64歲，平均35.4±12.2 歲，病程半年 ～13年，平均3.06±3.41年。擴展神經功能缺失狀況評分(Expanded disability status scale，EDSS)評分 1～8分，平均5.0 ±2.2 分。

該組患者共發(fā)生IHN 35次，其中持續(xù)性呃逆5次，持續(xù)性惡心17次，持續(xù)性呃逆同時伴有惡心13次。記錄每次IHN的伴隨癥狀及與復發(fā)癥狀的伴隨時間關系，分析每組不同疾病之間是否存在差異。

1.2 影像學資料 24例患者35次IHN其中34次均進行了頭部和脊髓核磁共振檢查，記錄延髓病灶及脊髓病灶的特點和分布。

1.3 血清水蛋白通道4的檢測 采用細胞間接免疫熒光法進行半定量測定。室溫條件下，通過質粒轉染高表達水通道蛋白4的人胚腎293細胞棄培養(yǎng)基后PBS洗滌，采用羊血清封閉1h，然后加入患者血清(稀釋不同比例)，室溫孵育1h，搖床上輕搖。同時設置陰性和陽性對照，做好標記，PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液體;加入熒光標記羊抗人IgG，避光，室溫下孵育1h;PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液體;熒光顯微鏡下觀察，記錄結果。

1.4 統(tǒng)計方法 所有數據分析由SPSS11.0統(tǒng)計軟件完成。本組計數資料組間的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。因ADEM組僅有1例，未與其他3組進行組間統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 各組患者的一般臨床特點(見表1)。

2.2 IHN的特點 共出現(xiàn)35次 IHN，其中20%(7/35)IHN作為首發(fā)癥狀出現(xiàn);20%(7/35)獨立出現(xiàn);40%(14/35)發(fā)生在急性脫髓鞘事件之前;26%(9/35)與其他癥狀同時出現(xiàn);14%(4/35)在其他癥狀之后發(fā)生。持續(xù)時間最短2d～3個月，兩次服中藥(具體不詳)后緩解，余激素治療后癥狀消失。

2.3 各組患者IHN的臨床特點 各組患者IHN與伴隨癥狀的時間關系以及伴隨癥狀沒有明顯差別。但是在IHN作為疾病首發(fā)癥狀方面，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組的比例是3/9，較多發(fā)性硬化組2/10以及視神經脊髓炎組1/15增高，未達到統(tǒng)計學差異(P值分別是0.315、0.093)。在IHN作為獨立癥狀出現(xiàn)方面，視神經脊髓炎組IHN作為獨立癥狀出現(xiàn)的比例是4/15，較復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組2/9以及多發(fā)性硬化組1/10增高，但無顯著性差異(P值分別是0.808、0.307)(見表2)。

2.4 延髓病灶的特點 34例IHN患者進行了核磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)其中23例IHN(67.6%)延髓背蓋部存在病灶，其中5例IHN延髓病灶有強化，各患者組之間相互比較無明顯統(tǒng)計學差異。58.9%(20/34)延髓病灶與高頸段脊髓相連，其中復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組延髓病灶與高頸段脊髓相連的比例是5/9，較多發(fā)性硬化組1/9比例明顯增高(P=0.039＜0.05)，達到顯著性差異，視神經脊髓炎組延髓病灶與高頸段脊髓相連的比例是6/15，較多發(fā)性硬化增高(P=0.113)，但未達到顯著性差異(見表2)。

2.5 血清水通道蛋白4檢測結果 24例患者中16例進行了血清水通道蛋白4檢測，25%(4/16)呈陽性。視神經脊髓炎組患者血清水通道蛋白4陽性的比例是3/6，較多發(fā)性硬化組患者比例明顯增高(P=0.032＜0.05)，達到統(tǒng)計學差異。復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組患者血清水通道蛋白4陽性的比例是1/4，較多發(fā)性硬化組患者比例增高(P=0.182)，但是未達到統(tǒng)計學差異(見表2)。

表1 出現(xiàn)IHN的視神經脊髓炎、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎、多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎患者的臨床特征

表2 視神經脊髓炎、多發(fā)性硬化、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎患者出現(xiàn)IHN的臨床及影像學特點和水通道蛋白4檢測結果

3 討論

1979年McFarling DA第一次報道了IHN作為多發(fā)性硬化的癥狀［4］。從神經解剖的角度，IHN只是一個臨床癥狀，如果延髓背外側孤束核和迷走神經背核受累，即可出現(xiàn)，但是近年來臨床報道及病理學研究提示，IHN對于急性脫髓鞘疾病有鑒別意義［5］。2010年修訂的多發(fā)性硬化診斷標準中，將IHN認為是鑒別MS和NMO一個重要的特征，如果存在持續(xù)24h以上的IHN并伴有延髓導水管周圍病灶，則提示NMO或者NMO綜合征［1］。關于IHN的發(fā)生機制，Misu等［6］研究顯示:NMO在延髓或脊髓易出現(xiàn)靠近中央管附近的灰質病灶，與水通道蛋白4的丟失分布一致，而延髓部位的該區(qū)域正是孤束核和迷走神經背核所在區(qū)域，所以NMO患者常出現(xiàn)IHN，而MS患者卻極少發(fā)生。

本研究回顧了24例出現(xiàn)IHN的急性炎性脫髓鞘病患者，亦發(fā)現(xiàn)NMO的患者出現(xiàn)IHN的次數多，但是多發(fā)性硬化患者并不是絕對不出現(xiàn)IHN，其中1例病程8年的經典多發(fā)性硬化，有5例為視神經脊髓型多發(fā)性硬化［7］，而復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者出現(xiàn)IHN的頻率更高。復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎被認為是NMO譜中的一種，發(fā)病機制可能與NMO一致［3］。本研究還觀察到1例急性播散性腦脊髓炎患者以IHN為首發(fā)癥狀，以往研究未見報道，其IHN的臨床特點與其他3組無明顯差別，其延髓病灶無強化，與高頸段病灶相連，此患者病程較短，但目前隨診1年5個月，未有復發(fā)。

關于IHN對于預示復發(fā)的意義，本研究分析了35例IHN的臨床資料，發(fā)現(xiàn)40%(14/35)的IHN發(fā)生在急性脫髓鞘事件之前，26%(9/35)的IHN與其他癥狀同時出現(xiàn)，IHN的出現(xiàn)多預示復發(fā)。Takahashi等2008年也有報道，35例NMO和NMO高危綜合征中，15個患者有35次IHN發(fā)生，54%在視神經炎、脊髓炎發(fā)生之前;29%與視神經炎、脊髓炎同時發(fā)生［8］。與我們報道相似。

IHN常發(fā)生在其他復發(fā)癥狀之前，是由于孤束核和迷走神經背核所在區(qū)域延髓背蓋部的血腦屏障生理性缺如，水通道蛋白4抗體很容易攻擊到該區(qū)域星型細胞上的水通道蛋白4分子，從而啟動炎性脫髓鞘事件［8］。本研究顯示，視神經脊髓炎患者組和復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者組水通道蛋白4陽性率較多發(fā)性硬化和急性播散性腦脊髓炎患者組明顯增高，提示IHN發(fā)病機制確實有所不同，而視神經脊髓炎和復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎更傾向于同一個疾病譜，或者將復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎認為是視神經脊髓炎譜的一種［3］。

IHN相對應的延髓病灶具有獨特性，Misu等報道IHN與延髓導水管周圍的病灶相關，在核磁矢狀位上表現(xiàn)為線樣異常信號，很多與頸髓相連，而頸段脊髓的病灶也位于脊髓中央，與延髓病灶有相似的發(fā)病機制，頸段和延髓的病灶往往沒有增強，這些特點均與視神經脊髓炎的脊髓病灶的影像學特點相一致［6］。我們的研究可見類似的情況，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者組延髓病灶與高頸段脊髓病灶相連的比例較多發(fā)性硬化患者組顯著性升高，而視神經脊髓炎患者組延髓病灶與高頸段脊髓病灶相連的比例也較高，但同時也發(fā)現(xiàn)有的延髓病灶呈點狀、斑片狀，與頸段脊髓病灶無明顯相連，特別是視神經脊髓型多發(fā)性硬化的患者常見。這可能與多發(fā)性硬化患者脊髓病灶節(jié)段常小于3個椎體有關。

IHN對于激素治療有很好效果，我們研究顯示，33/35在激素治療后緩解，極少數單獨出現(xiàn)不伴有其他癥狀的IHN可能自行緩解(2/35)，與Misu及Takahashi報道的相類似［6，8］。

總之，本研究結果提示，IHN多出現(xiàn)于NMO或者復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者，但是于MS并不是絕對不出現(xiàn)。IHN多出現(xiàn)在其他復發(fā)癥狀之前，對于復發(fā)有一定的預示作用，其責任病灶在延髓導水管周圍，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者的延髓病灶常與高頸段脊髓相連。IHN一旦發(fā)生，對于急性復發(fā)期激素治療反應良好，早期治療處理IHN，可能有利于減少之后復發(fā)事件的出現(xiàn)。IHN對于急性脫髓鞘疾病是有重要臨床意義的征候，值得臨床醫(yī)生給予一定關注。

［1］Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria［J］.Ann Neurol，2011，69(2):292 －302.

［2］Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica［J］.Neurology，2006，66:1485 －1489.

［3］Wingerchuk DM，Lennon VA，Lucchinetti CF，et al.The spectrum of neuromyelitis optica［J］.Lancet Neurol，2007，6:805 － 815.

［4］McFarling DA，Susac JO.Hoquet diabolique:intractable hiccups as a manifestation of multiple sclerosis［J］.Neurology，1979，29:797 －801.

［5］Popescu BFGh，Lennon VA，Parisi JE，et al.Neuromyelitis optica unique area postrema lesions:Nausea，vomiting，and pathogenic implications［J］.Neurology，2011，76:1229 －1237.

［6］Misu T，F(xiàn)ujihara K，Nakashima I，et al.Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica［J］.Neurology，2005，65:1479 －1482.

［7］Kira J.Multiple sclerosis in the Japanese population［J］.Lancet Neurology，2003，2:117 －127.

［8］Takahashi T，Miyazawa I，Misu T，et al.Intractable hiccup and nausea in neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody:a herald of acute exacerbations［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79:1075－1078.