余小燕 陳劍虹 林靜吟 余相 李輝 紀妍 劉巧 黃少瓊

唐氏綜合征(Down's Syndrome, DS)又稱先天愚型,21-三體綜合征，是一種發(fā)生于胎兒的遺傳性疾病，也是先天缺陷中最常見的原因之一，發(fā)病率1/600～1/800[1]。其主要特征為嚴重的智力障礙，常伴發(fā)多發(fā)性器官畸形。隨著生活水平和醫(yī)療條件的提高，DS患兒可以長期存活，但生活難以自理且無有效方法根治，不僅給家庭和社會帶來沉重的經濟和精神負擔，并且影響整個社會人口的整體素質。因此在妊娠早、中期進行血清標志物檢測，對篩查高風險的孕婦進行遺傳咨詢，建議產前診斷，適時發(fā)現(xiàn)和終止妊娠，是目前防止DS患兒出生的有效手段。本中心對3a來在本院產前診斷中心的唐氏綜合征血清篩查和羊水細胞染色體核型資料回顧性分析，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 調查人群 采用知情同意的原則，對2007年6月～2010年6月送檢到我院產前診斷中心實驗室的孕婦標本進行唐氏綜合征血清學篩查，篩查孕周為9w～20+6w，年齡為17～44歲，共11791例。均為單胎。

1.2 方法

1.2.1 標本收集、處理 抽取空腹孕婦靜脈血2ml，離心分離血清，編號，冰箱保存，1周內檢測完畢。

表1 9例異常羊水細胞染色體

1.2.2 標本檢測 用WallacVICTORTM2D1420型時間分辨熒光免疫自動分析儀和PE公司提供的雙標記試劑盒，測定血中妊娠相關蛋白A（PAPP-A）、非結合型雌三醇（uE3）、甲胎蛋白（AFP）和游離β絨毛膜促性腺激素（Free-β-HCG）。孕早期(9～13+6w)，檢測母血清PAPP-A和Free-β-HCG濃度；孕中期(14～20+6w)，檢測母血清AFP、Free-β-HCG和uE3濃度，應用Multicalc產前篩查軟件計算出相應激素的MOM值，及該孕婦生產唐氏綜合征（DS）、開放神經管缺陷(NTD)、18-三體綜合征相應的風險值。以B超檢查，根據(jù)早孕期間B超頭臀徑，再結合孕婦年齡、體重、糖尿病、吸煙、是否雙胎、NT值、有無不良妊娠史等因素。本資料入選均為單胎。

篩查方案為獨立的序慣篩查法[2]。即先進行早期血清學篩查，高風險者建議產前診斷，低風險者中孕血清學篩查，依據(jù)中孕期篩查結果決定是否產前診斷。

1.2.3 判斷標準 篩查結果應用Multicalc產前篩查軟件對唐氏綜合征進行風險評估。唐氏綜合征風險截斷為1:250，≥1:250為高風險。開放神經管缺陷風險截斷為1:250，≥1:250為高風險。18-三體綜合征風險截斷為1:380，≥1:380為高風險。對唐氏綜合征高風險的孕婦進行遺傳咨詢，在知情選擇的條件下，進行產前診斷。其金標準為胎兒羊水細胞染色體核型分析，以排除胎兒唐氏綜合征或其他染色體異常。對18-三體高風險及神經管缺陷(NTD)高風險孕婦則用彩色B超進行III超聲診斷，并加強監(jiān)測隨訪以排除異常情況。

2 結果

在11761例孕婦中篩查出21-三體高風險456例，占篩查總數(shù)3.9%，18-三體高風險26例，占篩查總數(shù)0.2%，NTD62例，占篩查總數(shù)5.3%，。286例在本院接受產前診斷，羊水細胞染色體檢查中，檢測出21-三體7例，46，XX，inv(9)(p1;q13)2例。核型分析確診后引產6例，1例術后1周胎死宮內，1例拒絕引產，產后隨訪為唐氏患兒。假陰性1例（早期唐篩），產后新生兒外周血染色體為47，XX，+21，3個月家屬放棄治療死亡。在假陽性率3.8%的情況唐氏兒的檢出率為87.5%。9號染色體倒位2例，繼續(xù)妊娠，產后隨訪新生兒發(fā)育正常（詳見表1）。

3 討論

血清學三聯(lián)篩查是檢出非整倍體胎兒的有效方法。8例唐氏兒篩查出7例，在假陽性率3.8%的檢出率為87.5%。PAPP-A是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞和蛻膜分泌的大分子糖蛋白，在早期妊娠時,21-三體胎兒的母血PAPP-A含量顯著低于正常孕婦。hCG是胎盤滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，排卵后9～12d血漿中即可測得，妊娠40～90d達高峰,以后急速下降。hCG對染色體異常,尤其是DS胎兒較為敏感[3]。Free-β-hCG在整個孕期均可在母血中檢測到，但中孕期其在母血中的濃度變化范圍較大，上升更為顯著，因此Free-β-hCG較hCG成為更好的篩查指標[4]。AFP是由胎兒卵黃囊及肝臟分泌的一種糖蛋白。在母血清中的濃度在孕30周左右達到峰值，于分娩后迅速下降。1984年Merkatz等發(fā)現(xiàn)在DS妊娠的孕婦中，其中孕期母血清AFP濃度顯著低于正常水平(AFP＜0.7MoM)[5]。在孕14～21周，唐氏妊娠的MsAFP值約為正常孕婦的72%[6]。雌三醇經由胎盤進入母血中即被稱為uE3，在胎兒染色體21三體及18三體的妊娠中，孕中期母血清uE3水平顯著下降[7]。但是國內采用的正常值為PE公司內置高加索人群數(shù)據(jù)，因此跟國內孕婦各項篩查的正常值存在差異，我們的篩查數(shù)據(jù)常顯示低風險篩查中Free-β-hCG偏高，而AFP偏低，據(jù)報道與不同的人種相關［8］，因此，確定中國孕婦人群的血清學篩查指標的正常值范圍是當前國內產前篩查的首要問題。在等待期間，實驗室在篩查一定數(shù)量的DS病例后都應建立各篩查指標的正常值范圍，從而滿足當?shù)厝巳汉Y查的需要。

關于篩查方案。本中心采用檢測方法是時間分辨熒光免疫法，篩查方案為獨立的序慣篩查法。漏診一例唐氏兒，早期篩查低風險，未按囑進行中期篩查。究其原因，孕婦均要求參加早孕期和中孕期的獨立序慣篩查，篩查的費用大大提高，依從性降低所致。此外，此漏診的唐氏兒III超聲診斷未能檢出。因此，如何提高篩查的檢出率及減少漏診？在西方國家,加上超聲軟指標頸項透明層厚度（NT），早孕期聯(lián)合篩查（NT+Free-β-hCG+PAPP-A）已廣泛開展，檢出率可達86%[9]。NT為孕早期篩查DS 胎兒的敏感指標，但NT的測量過分依賴操作者的技術水平，需要經過專業(yè)的培訓、嚴格的質量監(jiān)控和充足的測量時間，這限制了大規(guī)模的篩查開展。有學者提出酌情篩查［10］，此篩查策略要求所有孕婦均參加早孕篩查，計算出其風險值，并根據(jù)風險值把孕婦分為高危組、中危組和低危組:高危組孕婦將在早孕期抽取絨毛進行產前診斷，而不必等待中孕篩查結果；低危組孕婦將終止篩查程序，不需要接受中孕期篩查；只有中危組的孕婦將繼續(xù)接受中孕篩查，最后綜合早、中孕的篩查結果計算出風險值，并用最終截斷值來判斷是否需要進行確診檢查。這樣既減輕了醫(yī)生的工作負擔又節(jié)省了患者的經濟支出，因而醫(yī)生和患者對此方案的滿意度均較高。

在我們隨訪中有1例經羊膜腔穿刺術羊水細胞染色體核型證實為21-三體者反復告知唐氏兒不良結局后仍堅持足月娩出，現(xiàn)后悔莫及。尚需重視健康宣教，提高孕婦及家屬對唐氏綜合征產前篩查與診斷的認識和信任，真正完成產前篩查的目的。

［1］ 王雅蓀,羅軍,王慧,等.孕中期11297例母血篩查胎兒唐氏綜合征臨床分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007，15(1)：32-33.

[2]戚慶煒，孫念枯.產前唐氏綜合征篩查概論[J].實用婦產科雜志,2008,1(24):4-7.

[3]馬京梅,李輝,王玲,等.11003例唐氏綜合征篩查分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志,2009,5(4)：63-66.

[4]Eldar-Geva T,Hochberg A. High maternal serum chorionic gonadotropin level in DS pregnancies is caused by elevation of both subunits messenger RNA level in trophoblasts[J].J Clin Endocrinol Metabol,1995,80:3528-3531.

[5]Wald NJ, Kennard A, Hachshaw A, et al. Antenatal Screening for Down’s syndrome[J].J Med Screen,1997,4:181-246.

[6]Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alphafeto protein measurement:a screening test for Down syndrome[J].Lancet,1984,1:926-929.

[7]Duric K,Skrablin S, Lesin J,et al.Second trimester total human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein and unconjugated estriol in predicting pregnancy complications other than fetal aneuploidy[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003,110:12-15.

［8］ 段濤，胡婭莉，呂時銘,等.產前診斷[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:258-263.

［9]潘玲.唐氏綜合征產前篩查方案的進展[J].中國產前診斷雜志(電子版)，2009，1 (1):35-41.

[10］ Wright D, Bradbury I, Benn P, et al. Contingent screening for Down syndrome is an efficient alternative to non-disclosure sequential screening[J].Prenat Diagn, 2004,24 (10): 762-766.