丁銳，紀宏，龐青云，陳思，余立（北京市藥品檢驗所，北京市100035）

可見異物是指存在于注射劑（注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50 μm[1]。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局文件（國食藥監(jiān)注[2005]373號，《關于印發(fā)＜可見異物檢查法補充規(guī)定＞的通知》），于2005年10月1日起，增加了對供注射用無菌原料藥中可見異物的檢測?？梢姰愇锟赡苁峭鈦淼奈廴疚?，如金屬屑、玻璃屑等，也可能是內源性物質，如產(chǎn)品在放置期間析出的沉淀物等。注射劑中的可見異物如進入血管，可造成微循環(huán)障礙，引起血管炎、血栓、變態(tài)反應，血液中的纖維蛋白附著在可見異物上會形成血栓，流經(jīng)心腦血管時，對人體健康造成嚴重危害[2]；滴眼劑中可見異物進入眼睛可造成眼部損傷。因此，可見異物的檢查是評價注射類藥品和滴眼劑安全性的重要指標。

在國家藥典委員會的領導與統(tǒng)籌安排下（國家藥典委員會國藥典化發(fā)[2008]28號），我所收集了全國有代表性的15省市藥品檢驗所2009年對轄區(qū)內藥品可見異物的檢查結果，對其進行了結果匯總及分析，為查找可見異物產(chǎn)生的原因以及完善2005年版《中國藥典》附錄可見異物檢查項的內容提供了依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文資料來源于全國15省市藥品檢驗所（按拼音字母排序：北京市藥品檢驗所、福建省藥品檢驗所、廣東省藥品檢驗所、廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗所、貴州省藥品檢驗所、河北省藥品檢驗所、湖南省藥品檢驗所、海南省藥品檢驗所、江蘇省食品藥品檢驗所、遼寧省食品藥品檢驗所、內蒙古自治區(qū)食品藥品檢驗所、山西省藥品檢驗所、陜西省食品藥品檢驗所、天津市藥品檢驗所、浙江省食品藥品檢驗所）2009年對轄區(qū)內藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品檢驗過程中的可見異物檢查結果。

1.2 方法

采用Excel軟件對所有數(shù)據(jù)從藥物類別、劑型、可見異物原因等方面進行分類匯總。

2 結果與分析

2.1 按藥品類別對可見異物考察結果進行統(tǒng)計

按藥品類別對可見異物考察結果進行統(tǒng)計，結果見表1。

表1 按類別統(tǒng)計的可見異物考察結果Tab 1 The findings of visible particles inspection by different drug categories

由表1可見，全國15個省市藥品檢驗所共對108個品種、377批藥品進行了可見異物的考察，其中合格批數(shù)為309批，不合格批數(shù)為68批，合格率為82.0%。

2.2 按藥品劑型對可見異物考察結果進行統(tǒng)計

按藥品劑型對可見異物考察結果進行統(tǒng)計，結果見表2。

表2 按劑型統(tǒng)計的可見異物考察結果Tab 2 The findings of visible particles inspection by different drug dosage forms

由表2可見，此次匯總的數(shù)據(jù)中供注射用無菌原料藥的合格率最高，達到100.0%。制劑的不合格率普遍偏高，平均不合格率達到24.6%（即除原料藥外各制劑不合格率的平均值），其中滴眼劑的不合格率最高，達到50.0%。此次考察的滴眼劑中沒有生化和中藥品種，注射用無菌粉末數(shù)據(jù)中沒有中藥品種。另外，供注射用無菌原料藥可見異物的考察結果僅由1家藥品檢驗所提供。

2.3 可見異物不合格原因統(tǒng)計

對可見異物不合格原因進行統(tǒng)計，結果見表3。

表3 可見異物不合格原因統(tǒng)計Tab 3 Unqualified causes table of visible particles

由表3可見，在所有可見異物不合格藥品中，纖維的存在是共性的問題，玻璃屑也是引起不合格的主要原因。靜脈輸液中可見異物主要是色點，普通注射液中可見異物多為玻璃屑，注射用無菌粉末及滴眼劑中主要是纖維。

3 討論

3.1 現(xiàn)行標準的合理性

參考377批藥品考察結果，認為2005年版《中國藥典》對注射劑可見異物檢查的限度規(guī)定基本可行，約80%藥品已經(jīng)達到目前標準要求，但滴眼劑還應加大考察力度，進一步研究限度的合理性。

3.2 關于注射用無菌原料藥

供注射用無菌原料藥是生產(chǎn)各種劑型注射類藥物和滴眼劑的基礎，只有優(yōu)質的供注射用無菌原料藥才能生產(chǎn)出優(yōu)質的成品。此次考察的9批次供注射用無菌原料藥可見異物檢查結果良好，但僅有1個藥檢所提供的數(shù)據(jù)，因此代表性有相當?shù)木窒扌?。從日常檢查結果來看，供注射用無菌原料藥還未達到如此理想的水平，此結果也提示各實驗室之間目視檢查的掌控尺度可能有一定差異。

3.3 不合格現(xiàn)象以外源性可見異物存在為主

生產(chǎn)環(huán)境是否達到合格的潔凈程度，廠房結構布局是否合理，建筑材料選用是否合理，是否易產(chǎn)生脫落物、殘留物，潔凈區(qū)和控制區(qū)等重點部位的管路是否密封等因素均是否會引入外源性可見異物的因素。這需要生產(chǎn)企業(yè)嚴格按照國家《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）要求進行管理，日常注重各項指標的檢測，例如沉降物、塵埃粒子等，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。另一方面，人是生產(chǎn)過程中活動的主體，在整個生產(chǎn)過程中，所有參與此過程并與此過程相關的人員如不按照GMP的相關要求進行操作，不注意避免因毛發(fā)脫落、裸露部位生物代謝物的脫落、材質不佳的服裝雜質的脫落等，也會引入外源性可見異物。

生產(chǎn)過程中包裝容器的清潔、洗滌劑的選用、配料、過濾、灌裝、上塞、封口等環(huán)節(jié)的各項物理指標，均應認真對待，例如：注射用凍干滅菌粉末的料液輸送系統(tǒng)一般為一個密閉系統(tǒng)，配制好的料液經(jīng)過板框壓濾機濾紙和微孔濾器過濾，如濾紙或微孔濾器安裝不正確，濾紙和微孔濾器可出現(xiàn)擊穿現(xiàn)象，將引入可見異物。對此原因，一般可以通過灌裝前的料樣檢查發(fā)現(xiàn)，同時微孔濾器使用前的氣泡點試驗是確保微孔濾器完整性的有效手段，也是對凍干粉末杜絕可見異物和無菌保障的有效措施。上塞、封口環(huán)節(jié)機器施加力度是否合適（如力度過大可能導致瓶口破損，造成玻璃屑脫落），選用的灌裝瓶各項物理指標是否均一等都是應該縝密考察的因素。

在整個生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設備內部的清潔程度，生產(chǎn)系統(tǒng)不銹鋼材質的優(yōu)劣，硅膠管等部位材質的優(yōu)劣，在密封接縫處有無老化銹蝕等因素也有可能影響成品中引入黑點、白點、色點或其他類型的可見異物[3]。

藥品包裝材料如玻璃瓶（西林瓶）、膠塞、滴眼劑的外包裝，由于其清潔、滅菌、灌裝等工藝不當也可引入可見異物。西林瓶經(jīng)超聲波洗瓶機清洗后，進入高溫隧道烘箱滅菌、冷卻，質量不過關的西林瓶容易破損，甚至發(fā)生冷爆，濺出玻璃屑。此外，在操作過程中應嚴格按照升溫程序和降溫程序進行規(guī)范化操作，避免驟熱驟冷，這樣對西林瓶及設備都是一種保護，也可最大程度地避免可見異物的引入。西林瓶的清洗與滅菌過程中，超聲波的大小、水壓、壓縮空氣壓力等物理參數(shù)，也應針對西林瓶的瓶壁薄厚、大小等作相應調節(jié)，并應注意防范因水質較差或經(jīng)壓縮空氣和送風管路引入可見異物。及時更換過濾裝置中的濾芯，用塵埃粒子計數(shù)器對高效空氣過濾器進行檢測，發(fā)現(xiàn)問題及時解決，均是預防成品中引入可見異物的有效措施[4]。

3.4 內源性可見異物也產(chǎn)生在一些藥品中

包裝材料與內容物化學性質不匹配是引發(fā)內源性可見異物產(chǎn)生的原因之一。比如碳酸氫鈉注射液對一般玻璃容器會產(chǎn)生腐蝕現(xiàn)象，放置一段時間即會有白點或小玻屑產(chǎn)生。目前，丁基膠塞、西林瓶、無毒橡膠或塑料等多種包裝材料可供注射劑、滴眼劑選擇使用，但研發(fā)單位有時研究考察不到位，對使用的包材是否能滿足制劑品種的穩(wěn)定性要求，在生產(chǎn)過程中，特別是在長達幾年的效期內是否與藥品發(fā)生理化反應尚不確定，而一旦發(fā)生某些理化反應則有可能引入可見異物，在長期的緩慢的理化反應下所產(chǎn)生的副產(chǎn)物對用藥者健康也有可能帶來危害。

此外，藥品自身不穩(wěn)定以及不當?shù)娜苊脚c配伍是引發(fā)內源性可見異物產(chǎn)生的另一原因?？股?、復方中藥、多組分生化藥等均有該風險存在。如氟羅沙星，加入0.9%氯化鈉注射液（NS）250 mL中，會立即產(chǎn)生大量白色絮狀沉淀[5]；金銀花提取液中的綠原酸能與黃連、黃柏提取液中的生物堿反應，生成不溶性化合物[6]，因此，含這些成分的溶液配伍后易引入可見異物。中藥注射劑的原料絕大多數(shù)是植物藥材，其有效成分因產(chǎn)地、季節(jié)、部位、加工工藝的不同而差異較大，加之中藥成分的復雜性，給不同中藥之間的配伍帶來了結果的多樣性。在用藥安全性和有效性方面，這是一個需要長期跟蹤和研究的課題。對于中藥制劑而言，在堿性較強時，生物堿等容易析出，在酸性較強時，部分苷類也可沉淀[7]，故在配伍中藥制劑時，若2種制劑溶液pH值相差較大，特別是酸性藥液和堿性藥液進行配伍時，應特別注意考察可見異物的出現(xiàn)[8，9]。輸液過程中，不同化學藥之間的配伍同樣存在此類問題，在用藥過程中也需要我們加以注意。

藥用輔料的選擇及理化環(huán)境不合理也能產(chǎn)生內源性可見異物。如在雙嘧達莫注射液生產(chǎn)中，如果單用酒石酸來調節(jié)pH值，不但酒石酸的用量大，而且個別成品中有白點出現(xiàn)，使可見異物指標不合格；如果先用一部分酒石酸，再用一部分鹽酸來調節(jié)pH值，則可減少酒石酸的用量，成品中可見異物的檢查也合格[10]。生化藥品和生物制劑特別是含有活性蛋白的藥物受等電點的影響較大，因在其相應的等電點下，蛋白等物質會沉淀析出，所以適宜pH值環(huán)境的考察與選取也應當引起我們的注意。

綜上所述，對于可見異物的檢查，不僅要看到有多少異物存在于藥品之中這樣表面的結果，更應思考深層次的原因，減少藥品中可見異物的存在一定要從合理配伍、選擇適宜容器、提高原料藥質量及改進工藝等入手。

[1] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業(yè)出版社，2005：附錄6、66.

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