秦凌浩，王曉明，胡巧紅，馮貝貝（廣東藥學(xué)院，廣州市 510006）

酮康唑固體分散體及共研磨物的制備及其體外溶出作用研究

秦凌浩＊，王曉明，胡巧紅#，馮貝貝（廣東藥學(xué)院，廣州市 510006）

目的：制備酮康唑固體分散體及其共研磨物并考察其體外溶出作用。方法：分別以聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）和泊洛沙姆（F68）作為載體材料，采用熔融法或溶劑法制備藥物與載體不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）的酮康唑固體分散體；另制備藥物與低取代羥丙基纖維素（L-HPC）不同比例（1∶0.5、1∶1、1∶1.5）的酮康唑共研磨物；研究各固體分散體和共研磨物的體外溶出情況，同時(shí)與酮康唑原料藥進(jìn)行比較。結(jié)果：與原料藥比較，載藥固體分散體和共研磨物可以顯著提高酮康唑的溶出水平，且溶出速率隨著載體比例的增加而增大，各固體分散體（1∶10）和共研磨物（1∶1.5）在20min時(shí)累積溶出率均大于90%，而原料藥低于50%。結(jié)論：酮康唑制成固體分散體和共研磨物可以顯著提高其體外溶出度。

酮康唑；固體分散體；共研磨物；制備；體外溶出作用

酮康唑（Ketoconazole）屬于咪唑類衍生物，其通過(guò)干擾真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成而抑制其生長(zhǎng)，臨床多用于治療淺部和深部的真菌感染。但由于該藥物口服具有明顯的肝毒性，因此臨床應(yīng)用酮康唑治療真菌感染時(shí)多采用間歇口服給藥方式或?qū)⑵渲苽涑删植科つw或腔道用制劑給藥。對(duì)于局部腔道用制劑，為了達(dá)到快速起效的目的，藥物需要具有較好的釋放特性，但酮康唑在水中溶解度小且潤(rùn)濕性差，顯著影響了其局部給藥的起效時(shí)間和治療效果。

固體分散法是將難溶性藥物以分子、無(wú)定形或微晶狀態(tài)高度分散在載體材料中的一種新技術(shù)。大量研究[1～3]結(jié)果表明，其可以顯著提高難溶性藥物的體外溶出速率和生物利用度。而共研磨技術(shù)是在20世紀(jì)60年代隨著藥用輔料的不斷發(fā)展而逐漸廣泛研究的一種制劑方法，其通過(guò)降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善可潤(rùn)濕性等作用促進(jìn)難溶性藥物的溶出[4～6]，具有簡(jiǎn)便易行、成本低廉、無(wú)毒無(wú)害及效果明顯等特點(diǎn)。因此，筆者以酮康唑?yàn)槟Ｐ退幬?，采用水溶性纖維素衍生物高分子材料為載體制備酮康唑固體分散體和共研磨物，考察載藥固體分散體和共研磨物對(duì)酮康唑體外溶出性能的影響，并通過(guò)紅外光譜法初步探討藥物與載體材料之間的相互作用情況。

1 儀器與試藥

ZRS-8G智能溶出度測(cè)定儀（天津海益達(dá)科技有限公司）；SPD210A紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津公司）；FA1104W電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Spectrum 100傅里葉變換紅外光譜儀（英國(guó)PerkinElmer公司）；SZCL恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限公司）；HZF-150真空干燥箱（上海弘越試驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

酮康唑原料藥及對(duì)照品（江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20070801，含量：≥99%）；酮康唑固體分散體、共研磨物（自制，含量：200mg）；聚乙二醇（PEG，型號(hào)：6000，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；聚維酮（PVP，型號(hào)：K30）、泊洛沙姆（F68，型號(hào)：188，德國(guó)BASF化學(xué)公司）；低取代羥丙基纖維素（L-HPC，武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）；試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 酮康唑固體分散體的制備

水溶性高分子PEG、PVP和F68為常用的固體分散體的載體材料，能夠顯著增加藥物的分散程度并提高藥物的溶出作用。筆者分別以上述不同載體材料制備了載藥固體分散體，制備方法如下：

PEG和F68的熔點(diǎn)較低，采用熔融法制備酮康唑/PEG固體分散體。按比例（酮康唑/PEG＝1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）準(zhǔn)確稱取原輔料適量，將PEG置于蒸發(fā)皿中，于70℃水浴熔融，待完全熔融后加入酮康唑攪拌均勻，迅速置于－20℃冰箱中冷凍。2h后取出研細(xì)，過(guò)80目篩后置于干燥器中備用。

酮康唑/F68固體分散體制備方法同上，只是將PEG換為F68。

PVP的熔點(diǎn)較高，故采用溶劑法制備酮康唑/PVP固體分散體。按比例（酮康唑/PVP＝1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）準(zhǔn)確稱取原輔料適量，將PVP用適量無(wú)水乙醇溶解并加入酮康唑在加熱磁力攪拌條件下除去乙醇，所得固體分散體再放置于真空干燥箱中8h除去殘留溶劑，后置于干燥器中備用。

2.2 酮康唑共研磨物的制備

按比例稱取酮康唑和L-HPC適量（酮康唑/L-HPC＝1∶0.5、1∶1、1∶1.5），置于研缽中研磨20min，得共研磨物，置于干燥器中備用。

以酮康唑與L-HPC比例為1∶1混合并重復(fù)上述操作，分別以水、無(wú)水乙醇、丙酮作為研磨介質(zhì)進(jìn)行加液研磨，研磨20min，所得混合物于真空干燥1h除去溶劑后過(guò)80目篩，置于干燥器中備用。

2.3 含量測(cè)定方法學(xué)考察

精密稱取酮康唑?qū)φ掌愤m量（約100mg），用0.1mol·L－1鹽酸溶解并定容于100mL容量瓶中，搖勻，得貯備液。精密吸取酮康唑貯備液適量，用0.1mol·L－1鹽酸適當(dāng)稀釋后制成濃度約為20μg·mL－1的酮康唑?qū)φ杖芤海?00～400nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描，并進(jìn)行相應(yīng)的含量測(cè)定方法學(xué)考察。

結(jié)果，酮康唑在221nm波長(zhǎng)處具有較強(qiáng)紫外吸收，各輔料在該波長(zhǎng)下無(wú)干擾；對(duì)照溶液濃度為10～100μg·mL－1時(shí)，線性關(guān)系良好，于221nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度（A），其與濃度（c）的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A＝0.045c－0.029（r＝0.9996）；高、中、低濃度的平均回收率為（99.2±0.87）%；精密度試驗(yàn)中RSD為1.12%；12h穩(wěn)定性試驗(yàn)中RSD為1.63%。方法學(xué)考察結(jié)果符合要求，可用于酮康唑的含量測(cè)定。

2.4 藥物體外溶出度考察

按《中國(guó)藥典》2010年版溶出度試驗(yàn)中的槳法進(jìn)行測(cè)定。取酮康唑固體分散體和共研磨物適量（相當(dāng)于酮康唑200mg）置于溶出杯中，轉(zhuǎn)速100r·min－1，溫度（37±1）℃，溶出介質(zhì)為pH 4.0的磷酸鹽緩沖液（PBS）1000mL，分別于5、10、15、20、30、60、120min定時(shí)取樣，取樣后同時(shí)補(bǔ)加等體積的溶出介質(zhì)。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液1mL，置于10mL容量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋并定容至刻度，用紫外分光光度法在221nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度，計(jì)算藥物累積溶出率，以累積溶出率為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制藥物溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1～圖5。

由圖1可見(jiàn)，隨著載體材料比例的升高，酮康唑的溶出速率顯著加快。在20min時(shí)，酮康唑原料藥僅溶出40.7%，而不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）PEG 固體分散體分別溶出62.1%、67.2%、74.7%和94.6%。120min時(shí)，原料藥溶出69.3%，固體分散體各比例溶出均超過(guò)80%，表明固體分散體可以顯著改善藥物的溶出情況。

圖1 酮康唑/PEG固體分散體體外溶出曲線（n＝6）Fig 1 Dissolution curves of Ketoconazole/PEG solid dispersion（n＝6）

圖2 酮康唑/PVP固體分散體體外溶出曲線（n＝6）Fig 2 Dissolution curves of Ketoconazole/PVP solid dispersion（n＝6）

圖3 酮康唑/F68固體分散體體外溶出曲線（n＝6）Fig 3 Dissolution curves of Ketoconazole/F68solid dispersion（n＝6）

圖4 酮康唑/L-HPC共研磨物體外溶出曲線（n＝6）Fig 4 Dissolution curves of Ketoconazole/L-HPC cogrinding mixture（n＝6）

圖5 酮康唑/L-HPC加液共研磨物體外溶出曲線（酮康唑/L-HPC＝1∶1，n＝6）Fig 5 Dissolution of Ketoconazole/L-HPC feeding cogrinding mixture（ketoconazole/L-HPC＝1∶1，n＝6）

由圖2可見(jiàn)，載體材料比例的升高會(huì)顯著提高藥物累積溶出率。原料藥與其不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）PVP固體分散體在10min時(shí)分別溶出24.4%、50.0%、73.1%、79.6%和89.6%。20min時(shí)，固體分散體（1∶5、1∶10）溶出近完全（97.2%和100.1%），而酮康唑原料藥只溶出40.7%，酮康唑固體分散體的溶出速率分別為原料藥的1.87、2.21、2.39和2.46倍。

由圖3可見(jiàn)，隨著F68比例的升高，酮康唑的溶出情況顯著改善，溶出趨勢(shì)與其PEG、PVP固體分散體基本一致。F68作為一種非離子型表面活性劑可提高難溶性藥物的溶解度，但試驗(yàn)中藥物的溶出速率并未高過(guò)同比例的PEG或PVP固體分散體。10min時(shí)原料藥與其不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）F68固體分散體分別溶出24.4%、30.3%、36.3%、55.4%和75.1%。20min時(shí)，只有1∶10比例固體分散體中藥物溶出基本完全，達(dá)到97.2%，而其余比例分別為52.4%、58.0%和83.4%，不同比例固體分散體溶出速率分別為原料藥的1.29、1.42、2.05和2.39倍。

由圖4可以看出，不同比例（1∶0.5、1∶1、1∶1.5）的共研磨物在前期溶出速率極快，5min時(shí)已溶出59.7%、62.8%和73.1%，但之后溶出速率顯著降低并趨于平穩(wěn)，30min時(shí)不同比例共研磨物分別溶出69.7%、74.2%和90.4%，但直到120min時(shí)，藥物的溶出仍未完全。

加液共研磨物釋放特征與共研磨物基本相同，試驗(yàn)初期，藥物的溶出速率極快但20min后釋放逐漸平穩(wěn)。由圖5可知，在相同比例的情況下，加液共研磨物的溶出要略高于未加液研磨物，其中以水作為研磨介質(zhì)藥物溶出最快，而丙酮和無(wú)水乙醇的共研磨物體外釋放并無(wú)明顯差異，溶出速率快慢為水＞無(wú)水乙醇＞丙酮＞未加液。5min時(shí)原料藥、未加液共研磨物、丙酮共研磨物、無(wú)水乙醇共研磨物、水共研磨物分別溶出13.6%、62.7%、69.8%、70.4%、75.3%。120min時(shí)，各體系分別溶出69.3%、79.8%、85.6%、84.7%和89.5%。

2.5 酮康唑固體分散體與共研磨物的紅外光譜

分別取酮康唑原料藥、酮康唑/PEG、酮康唑/PVP、酮康唑/F68固體分散體及其物理混合物以及酮康唑/L-HPC共研磨物適量，經(jīng)KBr壓片后在400～4000cm－1掃描，得各體系的紅外光譜，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 紅外光譜圖Fig 6 IR spectrum

由圖6可見(jiàn)，酮康唑分子內(nèi)含酮羰基，且連接1個(gè)季銨氮原子，標(biāo)準(zhǔn)紅外吸收峰為1648cm－1，同樣在固體分散體以及酮康唑與各種輔料的物理混合物中也有波數(shù)相近的峰。其中以固體分散體中峰值改變幅度較大，分別為1646.83（PEG）、1647.01（PVP）、1641.99cm－1（F68）。這些變化表明，固體分散體在制備過(guò)程中，由于物態(tài)轉(zhuǎn)換，機(jī)械力的作用可能使藥物原料與輔料分子某些基團(tuán)之間形成相互作用（如氫鍵、疏水作用鍵等）或使基團(tuán)力場(chǎng)發(fā)生變化，從而使這些基團(tuán)振動(dòng)頻率發(fā)生改變。

上述結(jié)果表明，以PVP、F68和PEG作為酮康唑的載體制備的固體分散體以及以L-HPC為載體制備的共研磨物均可以不同程度地提高藥物的體外溶出水平。但固體分散體的制備需要較高比例的載體材料，因此對(duì)于劑量較大的藥物難以制備成單劑量制劑，而共研磨物所需載體比例很低，0.5～1倍即可顯著改善溶出水平。根據(jù)2種方法的特點(diǎn)可以將二者結(jié)合使用，首先制備藥物的共研磨物，再將其以低比例制備載藥固體分散體，這樣操作既可以顯著提高溶出度，而且載體比例較低，有利于制備單劑量制劑。

3 討論

載藥固體分散體可以提高藥物的溶出水平，其機(jī)制主要包括以下幾方面：（1）降低難溶性藥物的粒徑；（2）使藥物高度分散并抑制其結(jié)晶聚集；（3）提高藥物的潤(rùn)濕性等。藥物溶出速率的提高一般是幾種機(jī)制共同作用的結(jié)果。本試驗(yàn)中以PVP為載體的固體分散體溶出較快，是因?yàn)樵摴腆w分散體的制備是采用溶劑法制備，藥物可以溶解于溶劑中，使得藥物以分子形式分布在載體PVP中，當(dāng)除去溶劑時(shí)，PVP的高度分散性不但可以提高藥物的分散程度，更可以抑制酮康唑結(jié)晶的形成，因此以PVP載體制備的固體分散體中藥物粒子的粒徑最小，分散性最高，表現(xiàn)為體外溶出水平顯著高于PEG和F68的載藥固體分散體。

將難溶性藥物與親水性輔料共研磨可以大幅度降低藥物的粒徑，此外親水性輔料增加了藥物對(duì)水的潤(rùn)濕性也是其中的原因之一。本試驗(yàn)中L-HPC是一種性能優(yōu)良的崩解劑且具有一定的親水性，所以將難溶性藥物酮康唑與L-HPC共研磨可以使得藥物在溶出初期具有極大的分散程度，增加其體外溶出速率。

濕法粉碎使藥料借助液體分子的輔助作用易于粉碎及粉碎得更細(xì)膩。此法使水或其他液體的分子滲入藥料顆粒的裂隙，減少藥料分子間引力而利于粉碎。由于高分子輔料的存在，以水作為研磨介質(zhì)可以使粉體顆粒表面形成一種吸附水膜，與普通研磨粉碎相比，采用濕法粉碎可以提高粉碎效率，進(jìn)一步使粒徑降低，同時(shí)避免了粒子之間的相互聚集與合并。本試驗(yàn)的結(jié)果也表明以水研磨的共研磨物的溶出速率要快于用丙酮及無(wú)水乙醇作為介質(zhì)的研磨物。

本試驗(yàn)對(duì)酮康唑固體分散體與共研磨物的研究是為了獲得溶出度較理想的藥物/載體比例，為開(kāi)發(fā)一種新的復(fù)方制劑提供依據(jù)。由于該復(fù)方制劑中還有其他藥物，筆者下一步將綜合考慮各種情況確定最終的主藥及其他各成分的比例。

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Study on the Preparation and in Vitro Dissolution of Ketoconazole Solid Dispersion and Cogrinding Mixture

QIN Ling-hao，WANG Xiao-ming，HU Qiao-hong，F(xiàn)ENG Bei-bei（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To prepare Ketoconazole solid dispersions and cogrinding mixture，and to investigate dissolution rate in vitro.METHODS：Ketoconazole solid dispersion was prepared by melting or solvent evaporation methods using PEG，PVP，F(xiàn)68as carrier materials with different proportion of drugs to carrier（1∶1，1∶3，1∶5，1∶10）.Ketoconazole cogrinding mixture was prepared with different proportion of drugs to L-HPC（1∶0.5，1∶1，1∶1.5）.The in vitro dissolution rate of Ketoconazole solid dispersions and cogrinding mixture were tested and compared with that of ketoconazole raw material.RESULTS：Compared with raw material，drug-loaded solid dispersion and cogrinding mixture could significantly improve the dissolution rate of ketoconazole with the proportion of carriers increased.Within 20min，all dissolution rates of solid dispersion（1∶10）and cogrinding mixture（1∶15）were above 90%while that of raw material was lower than 50%.CONCLUSION：Solid dispersion technology and cogrinding method can significantly increase the dissolution rate of ketoconazole.

Ketoconazole；Solid dispersion；Cogrinding mixture；Preparation；In vitro dissolution

R943；R978.5

A

1001-0408（2011）29-2740-04

＊講師，碩士研究生。研究方向：藥物制劑新技術(shù)。電話：020-39352117。E-mail：dor_qin@163.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：020-39352117。E-mail：hu_qiaohong@163.com

2010-09-29

2010-12-09）