邱財(cái)榮，馬黎軍，唐 瑩，許昌泰

(1.解放軍第三醫(yī)院藥劑科，陜西寶雞721004;2.第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，神經(jīng)解剖學(xué)雜志編輯部，西安710032)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。隨著ADR監(jiān)測(cè)制度在我國不斷深入實(shí)施，ADR給人類健康和生命帶來的危害正日益受到普遍重視［1-3］。為全面了解ADR的發(fā)生情況和探討ADR發(fā)生的易感因素，目前各醫(yī)院都將ADR的監(jiān)測(cè)納入臨床藥學(xué)日常工作范疇。對(duì)ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以掌握ADR發(fā)生的特點(diǎn)，并不斷完善和推廣ADR監(jiān)測(cè)工作，從而促進(jìn)臨床合理用藥，降低ADR的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集解放軍第三醫(yī)院2008年1月至2010年12月填寫完整且符合ADR報(bào)告表要求的364例患者，男218例，女146例，年齡13～88歲，同時(shí)排除填寫不完整或填寫有誤的病例。

1.2 方法 把收集的ADR報(bào)告患者所填項(xiàng)目中的主要項(xiàng)目進(jìn)行整理、歸類，即一般情況(性別、年齡)、給藥途徑、發(fā)生ADR藥物類別、臨床表現(xiàn)類型等，最后將這些信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR相關(guān)藥物 根據(jù)2010年版臨床用藥須知的分類方法，將所收集的364例ADR相關(guān)的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分類，其中用抗菌類藥物發(fā)生最多為196例(53.8%)，其后依次是中藥制劑 40例(11.0%)，抗腫瘤藥30例(8.2%)，循環(huán)系統(tǒng)藥26例(7.1%)，解熱鎮(zhèn)痛藥20例(5.5%)，消化系統(tǒng)藥18例(4.9%)，免疫功能藥10例(2.7%)，生物制品12 例(3.3%)，泌尿系統(tǒng)藥8 例(2.2%)，抗變態(tài)反應(yīng)藥 8 例(2.2%)，激素類藥6例(1.6%)?？垢腥舅幬镏杏忠脏Z酮類最多，為70 例(35.7%)，其次是頭孢菌素類 56例(28.6%)，青霉素類 32例(16.3%)，大環(huán)內(nèi)酯類14例(7.1%)，氨基糖苷類12例(6.1%)，抗病毒類6例(3.1%)和抗真菌類6 例(3.1%)。

2.2 ADR涉及器官/系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn) 藥物所致的器官/系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)在皮膚及附件(表1)。

表1 ADR涉及器官/系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

2.3 ADR與給藥途徑 靜脈滴注給藥是引發(fā)ADR的主要給藥途徑，其他給藥途徑無明顯差別。靜脈滴注282 例(77.5%)，靜脈注射14 例(3.8%)，肌內(nèi)注射20 例(5.5%)，口服給藥32 例(8.8%)，外用給藥16 例(4.4%)。

2.4 ADR與患者性別和年齡 該研究中收集的364例ADR報(bào)告患者中，男 218例(59.9%)，女146例(40.1%)?；颊吣挲g分布為≤20歲26例(7.1%)，21～30歲 60 例(16.5%)，31～40 歲 46 例(12.6%)，41～50歲50例(13.7%)，51～60 歲 64 例(17.6%)和≥60歲118例(32.4%)。年齡越大發(fā)生ADR的概率越高。

3 討論

ADR的發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，一般分為A型和B型［4-6］。A型ADR又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，一是，源自某種藥物的主要藥理學(xué)特性的反應(yīng)，即來自藥物治療作用的過度放大;二是，源自某種藥物次要藥理學(xué)特性，也就是藥物治療作用以外的反應(yīng)。B型ADR也稱為特異體質(zhì)型ADR，一般認(rèn)為它的發(fā)生與用藥劑量大小無直接關(guān)系。

3.1 合理應(yīng)用抗菌類藥物 該研究中中抗菌藥物所引起的ADR 196例(53.8%)，占各類藥品的首位，這與目前大量使用抗菌類藥物密切相關(guān)。在應(yīng)用抗菌類藥物中，普遍存在的是無明確的用藥指征，多為預(yù)防用藥和聯(lián)合用藥，且用藥劑量過大和療程過長等，從而造成抗菌類藥物濫用，引起細(xì)菌的耐藥性。細(xì)菌的耐藥性又稱多藥耐藥性(multiple drug resistance，MDR)，它的產(chǎn)生是因?yàn)榧?xì)菌受抗生素的刺激后，新陳代謝的酶系統(tǒng)逐漸適應(yīng)起來從而能對(duì)付抗生素，這主要與內(nèi)酰胺酶的變異有關(guān)［6-8］。不合理應(yīng)用抗菌藥物是產(chǎn)生MDR的最重要因素，這已為越來越多的業(yè)內(nèi)人士所重視。在抗菌類藥物所致的ADR中，以喹諾酮類抗生素最多，達(dá)到70例(35.7%)，這與喹諾酮類抗菌藥的抗菌譜廣，用藥前無需行皮內(nèi)試驗(yàn)，以及使用方便，臨床上應(yīng)用廣泛有關(guān)。據(jù)報(bào)道，喹諾酮類藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)量位列各類抗菌藥的第3位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類。喹諾酮類藥品因有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應(yīng)/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對(duì)較多［7-9］。因此，合理應(yīng)用抗生素是防止ADR和MDR發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

3.2 皮膚及附件損害 ADR主要臨床表現(xiàn)為皮膚及附件損害。該研究中報(bào)道的ADR，皮疹、藥疹、瘙癢、紅腫為主的皮膚及附件損害與國內(nèi)其他報(bào)道基本一致［1-3］。這類ADR表現(xiàn)一般比較輕，嚴(yán)重的皮膚損害僅占少數(shù)，主要表現(xiàn)包括剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。研究表明，不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構(gòu)成比不同，其中以司帕沙星最為嚴(yán)重。在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害構(gòu)成比可高達(dá)50%，光敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、皮疹和瘙癢等是常見的表現(xiàn);其他喹諾酮類的ADR在7%～23%。最嚴(yán)重的ADR是過敏性休克、肝腎功能損害，一般經(jīng)積極搶救后患者均可恢復(fù)正常。

3.3 重視中藥制劑的ADR 該項(xiàng)研究中，由中藥制劑引發(fā)的ADR占有相當(dāng)?shù)臉?gòu)成比，共40例(11%)。中藥制劑口服時(shí)起效緩慢，患者在長期服用過程中可對(duì)機(jī)體造成一定的損害，如龍膽瀉肝丸的積蓄性中毒可引起馬兜鈴酸腎病，可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭，從而危及生命［3，4］。一些中藥注射劑引起的ADR也較多，由于成分復(fù)雜，對(duì)有效成分的藥理、毒理和療效等方面的機(jī)制至今尚不清楚，同時(shí)由于注射劑的制作工藝相對(duì)繁雜，中藥成品在一定程度上存在微粒和純度不高，大分子物質(zhì)較多(如蛋白質(zhì)、多糖、多肽等)，這些大分子進(jìn)入人體后可引起某些變態(tài)反應(yīng)［2，6-8］?，F(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)條件要有效控制質(zhì)量還難以做到，因此中藥注射劑使用時(shí)極易發(fā)生ADR。生產(chǎn)中藥注射劑企業(yè)加大科技投入，提高藥品制備過程中的純度是減少ADR發(fā)生的重要途徑。

3.4 合理靜脈給藥 靜脈給藥是發(fā)生ADR的主要原因。該研究報(bào)告的364例ADR中，以靜脈注射方式給藥的有282例(78.2%)，雖然這與收集的病例以住院患者為主有關(guān)外，多數(shù)藥物以靜脈給藥密切相關(guān)。靜脈給藥方式將藥物直接注入血液，當(dāng)大量藥物和液體進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，血容量迅速增加，循環(huán)處于超負(fù)荷狀態(tài)，可以導(dǎo)致患者心率加快、心慌、呼吸困難，甚至煩躁不安，有時(shí)還可引起靜脈炎和局部水腫。靜脈注射藥液的pH值、滲透壓、微粒和內(nèi)毒素等均可能是引發(fā) ADR 的外源性因素［1，2，9-11］。在發(fā)達(dá)國家，靜脈給藥控制十分嚴(yán)格，患者的用藥主要是口服給藥，僅在急救或口服無效或困難的情況下才靜脈給藥。此外，靜脈給藥還必須操作正確，嚴(yán)格避免由于藥物配伍不當(dāng)、濃度過高，或配制液體放置時(shí)間過長和輸入速度過快等引發(fā)的ADR。

3.5 老年患者慎重給藥 在該項(xiàng)研究的364例ADR患者中，50歲以上患者將近一半，為182例(49.5%)，并且有隨著年齡增加發(fā)生概率增高趨勢(shì)。老年ADR發(fā)生率較高和多種因素有關(guān)。隨著年齡的增長，肝腎功能逐漸減退，出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌能力降低、腎血流量明顯減少而影響體內(nèi)藥物的排泄;以及肝血流量降低、肝藥酶活性減弱而致解毒功能降低。由于組織器官功能減退，靶器官對(duì)部分藥物敏感性增高，同時(shí)還由于老年因疾病原因用藥多和營養(yǎng)欠佳等，這些因素均可能誘發(fā)ADR發(fā)生。因此，老年的用藥應(yīng)嚴(yán)格考慮其合理性，密切觀察病理生理變化，并依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇藥品，嚴(yán)格控制輸液速度和藥物濃度，以減少或防止ADR 發(fā)生［10-12］。

要嚴(yán)格掌握抗菌類藥物的適應(yīng)證和合理應(yīng)用，中藥注射劑要進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督和管理，同時(shí)要關(guān)注老年用藥。臨床用藥務(wù)必嚴(yán)格掌握用藥指征，才能做到安全、有效、合理用藥，才能降低ADR的發(fā)生率。藥物的應(yīng)用既要治愈疾病，又要防止?jié)撛贏DR的發(fā)生是臨床治療的目標(biāo)。要達(dá)到這一目標(biāo)的關(guān)鍵在于嚴(yán)格控制藥物適應(yīng)證，做好臨床用藥監(jiān)測(cè)，及早預(yù)防，這樣才能為藥物治療方案提供安全和有效的保障［9-11］。ADR監(jiān)測(cè)中心應(yīng)加強(qiáng)知識(shí)宣傳，提高監(jiān)測(cè)人員綜合素質(zhì)，發(fā)揮臨床藥師的作用，進(jìn)一步完善ADR監(jiān)測(cè)制度，降低ADR漏報(bào)率。同時(shí)還要及時(shí)向臨床及患者提供相關(guān)ADR信息，最大限度地避免或減少 ADR 的發(fā)生［1-3］。

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