范 薇

（江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

羅紅霉素（roxithromycin，RXM），又名羅希紅霉素，是新一代14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，味苦，水中幾乎不溶，在酸性條件下不穩(wěn)定，易破壞失去效價(jià)，干燥狀態(tài)或堿性條件下均較穩(wěn)定，不被破壞。其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道癥狀[1]。目前，該藥主要應(yīng)用劑型有：片劑、膠囊、膜劑等，在研的劑型有主要有滲透泵型控釋片、腸溶微球、凝膠、注射液等[2-4]。

自乳化釋藥系統(tǒng)（self-emulsifying drug deliverysystems，SEDDS）是由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的透明或半透明的液體。口服給藥后，在胃腸道的蠕動(dòng)下自發(fā)形成O／W型微乳[5]。微乳作為難溶性藥物的載體大大促進(jìn)了水不溶性或溶解性小的藥物的溶出和吸收，提高了藥物的生物利用度，同時(shí)起到了一定的緩釋作用[6]。Bok Ki Kang等[7]將難溶性藥物simvastatin溶于聚乙二醇甘油酯中，加入EL40，卡必醇等表面活性劑，制成自乳化微乳，比格犬體內(nèi)評(píng)價(jià)顯示：生物利用度是普通片劑的1.5倍。本文通過初步建立RXM自乳化釋藥系統(tǒng)，提高其在水中的溶解度，減緩藥物在胃酸中的水解，提高其生物利用度，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)為RXM提供更廣闊的用藥途徑。

1 儀器與試藥

UV-2401紫外分光光度計(jì)（日本）；JEM-1200EX透射電子顯微鏡（日本）；TGL-16B型高速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；79-1型磁力加熱攪拌器（金壇市醫(yī)療儀器廠）；Heidolph旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國(guó)）。

羅紅霉素（沈陽(yáng)埃默制藥有限公司）；Cremopho EL（聚氧乙烯蓖麻油，德國(guó)）；Cremophor RH40（聚氧乙烯氫化蓖麻油，德國(guó)）；肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯（上海試劑化學(xué)有限公司）；吐溫80（上?；瘜W(xué)試劑有限公司）；甘油（浙江杭州雙林化工試劑廠）；無(wú)水乙醇（上海振興化工一廠，分析純）；蓖麻油（湖北大學(xué)化工廠，分析純）；大豆油（鐵嶺北亞藥用油有限公司）；油酸（丹陽(yáng)胡橋化工廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 RXM自乳化的處方研究

2.1.1 油相的選擇

將過量的RXM分別加入大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、蓖麻油，于37℃振蕩24h后，12000r/min，離心15min，取上清液過濾，用紫外分光光度法測(cè)定，RXM在上述油相中的溶解度見表1。

表1 羅紅霉素在不同油相中的溶解度（37℃，n=3）

由表1可見，RXM在油酸乙酯中的溶解度最大，但是考慮到肉豆蔻酸異丙酯易于被乳化，最終采用肉豆蔻酸異丙酯作為油相。

2.1.2 乳化劑和助乳化劑的選擇

根據(jù)服藥的安全性和長(zhǎng)期性等因素考慮，助乳劑選擇甘油。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，分別考察了乳化劑Cremophor RH40，CremophorEL，吐溫80。將不同的乳化劑和甘油按1∶1混合溶解后，加入到1.5倍體積的肉豆蔻酸異丙酯中，以乙醇為溶劑，超聲溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至完全澄清，揮發(fā)掉乙醇，加入適量的溫水，75r/min攪拌自微乳化，以自乳化后的澄清度、色澤、乳化時(shí)間為考察指標(biāo)，篩選乳化劑。結(jié)果表明以吐溫80和甘油為混合乳化劑所形成自乳化的能力最強(qiáng)，乳液澄清微帶乳光，乳化時(shí)間最短，因此確定這二者為自乳化的處方組成。

2.2 偽三相圖的制備

將吐溫80與甘油按1∶1（W／W）比例混勻，作為混合乳化劑。精密稱定不同比例的RXM、IPM和混合乳化劑，以乙醇為溶劑，超聲溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至完全澄清，揮發(fā)掉乙醇，然后滴入適量的37度的水中，75r/min轉(zhuǎn)速下攪拌，觀察溶液外觀，記錄溶液透明時(shí)各組分的比例，繪制出三相圖中的透明區(qū)域，見圖1。

由圖1可以看出：當(dāng)RXM量降低時(shí)，IPM的量可適當(dāng)?shù)脑黾?，同時(shí)可以減少吐溫80的用量，但是載藥量也隨之降低，當(dāng)增加吐溫80的量后，成乳時(shí)間延長(zhǎng)，主要是乳化劑的黏度大，影響了SEDDS的分散，并且大量的表面活性劑對(duì)身體健康有一定的損害，所以綜合以上考察結(jié)果，確定最優(yōu)處方組成：RXM：肉豆蔻酸異丙酯：Tween80（甘油）為3∶3∶4。

2.3 RXM自乳化制劑的體外質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 外觀和形態(tài)

RXM自乳化乳液為澄清透明的淡藍(lán)色液體，將乳液加水稀釋50倍后，于透射電鏡下觀察，見圖2，所得微乳呈圓球型，大小均勻。

2.3.2 粒徑

將優(yōu)化后的油相混合物，按照上述自乳化操作步驟，10min后溶液呈現(xiàn)透明，微帶淡藍(lán)色乳光。然后用水稀釋50倍，透射電鏡測(cè)定自乳化乳液的粒徑及其分布，見圖3。

圖1 RXM自乳化制劑偽三相圖

圖2 RXM自乳化乳液乳滴形態(tài)

圖3 自乳化乳液的粒徑及其分布

圖4 RXM自乳化制劑體外溶出曲線

由粒徑分布圖可知乳滴平均粒徑約75nm，粒徑分布基本呈現(xiàn)正態(tài)分布。

2.3.3 乳化時(shí)間

將優(yōu)化后的油相混合物，按照上述自乳化操作步驟，在不同時(shí)間點(diǎn)，抽取乳液，過濾后用紫外分光光度法測(cè)定RXM溶出百分比，如圖4。

從圖4可以看出，8min內(nèi)藥物可以迅速溶出92%，30min后，藥物的溶出趨于穩(wěn)定，溶出百分比達(dá)到98%，說(shuō)明該制劑可以在較短時(shí)間內(nèi)完成自乳化并形成微乳。

3 討 論

本實(shí)驗(yàn)的自乳化處方所選用的輔料均無(wú)不良反應(yīng)，該制劑顯著提高了RXM在水中的溶解度，將RXM制成自乳化制劑后，一方面不僅可以提高藥物溶解度，而且制劑在體內(nèi)可自發(fā)形成O／W型微乳液，促進(jìn)藥物淋巴吸收，為該藥物能靶向用藥提供藥劑學(xué)方法，為了能更多的提供RXM自乳化微乳給藥方式，可以探討將該制劑制備成固態(tài)，從而大大拓寬該藥的給藥途徑。

[1] 谷央麗.羅紅霉素的應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2007,9(10):1410-1411.

[2] 劉海洲,劉均洪,張媛媛,等.羅紅霉素滲透泵型控釋片處方工藝研究[J].抗感染藥學(xué),2009,6(1):20-24.

[3] 賀穎,馮麗莉,陶安進(jìn),等.乳化溶劑擴(kuò)散法制備羅紅霉素腸溶微球及影響因素考察[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,22(2):81-85.

[4] 韓偉,曹瑋,劉瑞麗.羅紅霉素凝膠的制備及質(zhì)量控制[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(28):124-125.

[5] Pouton CW.Formulation of self-emulsifying drug delivery system[J].Adv Drug Deliv Rev,1997,25(1):47.

[6] Lawrence M.J,Rees GD.Microemulsion based media as novel drug delivery systems[J].Adv Drug Deliv Rev,2000,45(1):89-12.

[7] Vandamme TF.Microemulsions as ocular drug delivery systems:recent developments and future challenges[J].Prog Retin Eye Res,2002,21(1):15-34.